胃肠道间质瘤(GIST)综合治疗经验分享

1、胃肠道间质瘤的综合治疗胃肠道间质瘤的综合治疗 （gastrointestinal stromal tumors,GIST） 胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）概述）概述 GIST治疗经验分享治疗经验分享 间叶性（结缔组织）瘤间叶性（结缔组织）瘤 原发位于胃肠道、网膜和肠原发位于胃肠道、网膜和肠系膜系膜 占所有占所有GI*肿瘤的肿瘤的0.2% 占占GI*肉瘤的肉瘤的80%1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. *Images ada

2、pted with permission from Choi H et al. Am J Roentgenol. 2004;183:1619-1628.*GI：胃肠道；HU：Hounsfield 单位GIST:定义定义1 在美国，估计每年有在美国，估计每年有10-20人人/百万人百万人诊断为诊断为GIST2 约有5000-6000病例/年诊断为GIST 3 在欧洲的发生率估计在在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例例/百万人百万人48 在瑞典的流行病学：在瑞典的流行病学：129例例/百万人百万人5 在在50-65岁人群中发生率最高岁人群中发生率最高2 男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发

3、生率更高2. Miettinen M ，et al. Virchows Arch. 2001;438:1-12. 3. Fletcher CD ，et al. Hum Pathol. 2002;33:459-465. 4. Goettsch WG，et al. Eur J Cancer. 2005;41:2868-2872. 5. Nilsson B，et al. Cancer. 2005;103:821-829. 6. Tryggvason G，et al. Int J Cancer. 2005;117:289-293. 7. Rubio J，et al. Eur J Cancer. 200

4、7;43:144-148. 8. Mucciarini C，et al. BMC Cancer. 2007;7:230.GIST：发生率：发生率GIST：发病机制：发病机制 ICC是消化道的起搏细胞是消化道的起搏细胞9 GIST 存在存在ICC的一些特征的一些特征10,11 电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征 95%病例中表达KIT（CD117） 在家族性在家族性GIST患者中证实胃肠道患者中证实胃肠道ICC增殖增殖10,119.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389.10.Wang L，et al. Arch Pathol La

5、b Med. 2000;124:1471-1475. 11.TakayamaI，et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1-26.*ICC：Cajal间质细胞GIST：发病机制：发病机制 基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要 作用作用9,10 KIT：6080%9 PDGFRA：58%9 约约8-15%的病例未检测到的病例未检测到KIT/PDGFRA突变突变 （“野生型野生型GIST”）9,109.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389.10.Wang L，e

6、t al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471-1475. 基因型基因型相对频率相对频率解剖学分布解剖学分布KIT 突变突变外显子外显子 8外显子外显子 9外显子外显子 11外显子外显子13外显子外显子 1780%罕见罕见10%67%1%1%小肠小肠小肠、结肠小肠、结肠所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位PDGFRA突变突变外显子外显子12外显子外显子14外显子外显子18 D842V其他外显子其他外显子58%1%95%的的KIT阳性阳性GIST与与35%的的KIT阴性阴性GIST中表达）中表达）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达DOG

7、1 PKC ： 80%阳性（可能有助于识别阳性（可能有助于识别KIT阴性阴性GIST） CD34：60-70%的患者为阳性的患者为阳性 平滑肌肌动蛋白（平滑肌肌动蛋白（SMA）：）：30-40%的患者为阳性的患者为阳性 S-100（5%），），Desmin结蛋白结蛋白（1-2%），），Keratin角蛋白角蛋白（1-2%）等）等GIST：免疫组织化学：免疫组织化学1919.Blay JY,et al.Cancer.2010;116:5126-5137.GIST：诊断：诊断GIST病理诊断思路病理诊断思路风险类别风险类别肿瘤大小肿瘤大小(cm)核分裂数核分裂数(每每50 HPF)原发肿瘤部位原发

8、肿瘤部位极低危2.05任意部位低危2.15.05任意部位中危2.15.05610 10.0任意 5.02.15.05.110.0任意任意10555肿瘤破裂任意部位任意部位任意部位非胃非胃GIST：风险分层：风险分层2020.Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419.肿瘤参数肿瘤参数疾病复发或转移的患者百分比疾病复发或转移的患者百分比% %大小大小核分裂数核分裂数胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠/回肠回肠直肠直肠 2 cm 5/50 HPFs0000 2, 5 cm1.98.34.38.5 5, 10 cm3.6 3424 57 10 cm1252 2 cm 5/

9、50 HPF*54 2, 5 cm16507352 5, 10 cm55 8685 71 10 cm8690GIST：风险分层：风险分层2121.Miettinen & Lasota. Semin Diagn Pathol. 2006;23:70-83.*病例太少GIST：手术适应证：手术适应证中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）年版）待出版待出版* EUS不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。ESMO、NCCN等等1,16：高危高危GIST术后应用格列卫辅助治疗。术后应用格列卫辅助治疗。GIST:靶向

10、治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治疗格列卫术后辅助治疗大约大约85%的原发的原发GIST可切除。可切除。约约50%会发生复发或转移。会发生复发或转移。5年生存率约年生存率约50%。高危高危GIST术后复发的中位时间为术后复发的中位时间为2年。年。治疗时间？治疗时间？1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.一线治疗一线治疗n建议初始剂量为建议初始剂量为400 mg/d；如果；如果 KIT 外

11、显子外显子9阳性，则初阳性，则初始剂量为始剂量为800 mg/d剂量增加剂量增加n在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼剂量增加至剂量增加至800 mg/d一线治疗一线治疗n伊马替尼伊马替尼 400 mg/d是标准治疗是标准治疗n伊马替尼伊马替尼 800 mg/d是是KIT外显子外显子9突变患者的标准治疗突变患者的标准治疗n治疗持续时间尚未明确治疗持续时间尚未明确剂量增加剂量增加n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加至增加至800 mg/d是标准方法是标准方

12、法NCCN1ESMO16GIST:靶向治疗靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗复发或转移的格列卫治疗1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.疾病进展疾病进展n如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至800 mg/dn如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼生命的不良反

13、应的话，考虑使用舒尼替尼疾病进展疾病进展n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现疾病进展时，将剂量增治疗出现疾病进展时，将剂量增加至加至 800 mg/d是标准治疗方法是标准治疗方法 n在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗疗方案是舒尼替尼治疗4周，随后停止治疗周，随后停止治疗2周周GIST：耐药或疾病进展：耐药或疾病进展NCCN1ESMO16* 耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物1.NCCN. Clinical Prac

14、tice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.二线二线n如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良反应，则考虑使用舒尼替尼反应，则考虑使用舒尼替尼三线三线n如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治

15、疗二线二线n在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗尼治疗4周，停药周，停药2周周n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效三线三线n舒尼替尼治疗失败后，转移性舒尼替尼治疗失败后，转移性GIST患者应该考虑参加新药物的临床患者应该考虑参加新药物的临床试验或新的联合治疗方案试验或新的联合治疗方案n手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制

16、剂的疗效在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效n不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗GIST:二线或三线治疗选择二线或三线治疗选择NCCN1ESMO161.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.GIST:药物疗效的判断药物疗效的判断GIST靶向治疗靶向治疗Choi疗效评价标准疗效评价标准3232.Choi H. O

17、neologist.2008;13(Suppl 12):4-7.GIST：治疗流程：治疗流程GIST治疗经验分享治疗经验分享胃胃肠道间质瘤胃胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤胃胃GIST：手术原则：手术原则*手术方式：手术方式：切缘：切缘：1-2cm，R0切除切除淋巴结：不常规清扫淋巴结：不常规清扫局部切除局部切除楔形切除楔形切除次全切除次全切除全胃切除全胃切除单灶性病变单灶性病变多灶性病变，同时伴发胃癌多灶性病变，同时伴发胃癌远端远端近端近端？*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版 患者女性，患者女性， 63岁。因岁。因“排柏油样大便排柏油样大便5天天”于于 既往

18、：无特殊病史。既往：无特殊病史。50年前曾因胃穿孔行年前曾因胃穿孔行“胃穿胃穿孔修补术孔修补术”。 查体：左上腹可触及直径约查体：左上腹可触及直径约15cm的包块，边界的包块，边界不清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。不清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。胃胃GIST：病历资料：病历资料胃胃GIST：病历资料：病历资料 辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。 活检病理：镜活检病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集，核分裂象多见（，核分裂象多见（5/50HPF

19、）。免疫组化）。免疫组化 CD117（+），），CD34（+）。）。 诊断：胃胃肠道间质瘤诊断：胃胃肠道间质瘤胃胃GIST：病历资料：病历资料n 辅助检查：辅助检查：CT胃胃GIST：病历资料：病历资料诊断诊断 胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移治疗？治疗？术前药物治疗：术前药物治疗：格列卫格列卫 400mg Qd3个月个月 300mg Qd3个月个月胃胃GIST：病历资料：病历资料n 效果：治疗后效果：治疗后1 1个月个月3个月个月6个月个月胃胃GIST：病历资料：病历资料GIST：病历资料：病历资料手术：格列卫术前治疗手术：格列卫术前治疗6 6个月后个月后腹腔镜胃部分

20、切除术，肝转移瘤切除术腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术术中所见：肿瘤位于胃底大弯侧，约术中所见：肿瘤位于胃底大弯侧，约108cm，未侵及周，未侵及周围组织器官。肝脏转移灶质软，大小在围组织器官。肝脏转移灶质软，大小在2-3cm之间。之间。胃胃GIST：病历资料：病历资料术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤实质内可见大片透明变性，术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤实质内可见大片透明变性，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相肿瘤细胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：。免疫组化染色：CD117（+）,CD34（+）。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散）。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少量梭形细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。在少量梭