临床药理学总论及临床研究

1、LOGO 临床药理学总论及临床研究临床药理学总论及临床研究 学科现状及其发展学科现状及其发展 主要内容主要内容 主要任务主要任务 与治疗学的关系与治疗学的关系 临床药理学总论临床药理学总论 定义定义 内容 定义 v临床药理学（Clinical pharmacology） 是研究药物在人体内作用规律以及人体 与药物之间相互作用过程的一门交叉学 科。 它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力 学(药代动力学)、药物效应动力学(药效学)、毒副 反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。 临床药理学临床药理学 李家泰主编 2007年第三版，人民卫生出版社。 概念 治疗作用（药效学）治疗作用（药效学）

2、 不良反应（毒理学）不良反应（毒理学） 人体人体 药物药物药物药物 吸收、分布、代谢、吸收、分布、代谢、 排泄（药代动力学）排泄（药代动力学） 药物相互作用药物相互作用 最终目的最终目的 促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用促进医药结合、基础与临床结合，指导临床合理用 药，提高治疗水平，推动医学与药理学发展药，提高治疗水平，推动医学与药理学发展 u药物化学 u分析化学u药剂学 u医学伦理学 u生物统计学 u临床医学 u基础医学 临床药理学临床药理学 临床药理学涉及的领域 临床药理学发展现状临床药理学发展现状 启动启动 萌芽萌芽 发展发展高速发展高速发展 1930s1950s1970s1

3、980 美国康奈尔大学 Harry Gold提出 概念 临床药理学概 念形成 逐渐形成一门 独立的学科 美国Hopkins 大学建立第一个 临床药理室，并 开始讲授临床药 理学课程 欧美国家纷纷 成立临床药理学 机构，开始新药 临床试验 意大利第一个 成立全国临床药 理学会 国际药理联合 会建立临床药理 专业组 WHO发表人 用药物评价指导 原则 每3年召开一 次国际临床药理 学与治疗学会议 迅猛发展 国际临床药理学的发展国际临床药理学的发展 临床药理学杂志临床药理学杂志美国美国 双月刊双月刊 (Journal of Clinical Pharmacology) 临床药理学与临床治疗学临床药理

4、学与临床治疗学美国美国 月刊月刊 (Clinical Pharmacology and Therapy) 欧洲临床药理学杂志欧洲临床药理学杂志 不定期不定期 (European Journal of Clinical Pharmacology) 英国临床药理学杂志英国临床药理学杂志 英国英国 双月刊双月刊 (British Journal of Clinical Pharmacology) 日本临床药理学杂志日本临床药理学杂志 杂志杂志 双月刊双月刊 (Japanese Journal of Clinical Pharmacology) 提出建立临床 药理学科 临床药理专题 研讨会 1970s

5、1980s1990s2000s 药品临床试验 管理规范（GCP ）正式实施 GCP中心成立 北京医科大学临 床药理研究所成立 中国药理学会临 床药理专业委员会 成立 临床药理培训中 心开始培训 卫生部考核批准 81个临床药理基地 ，378个专业 SFDA成立 药品审评委员会 成立 中国临床药理学发展中国临床药理学发展 建立研究机构：建立研究机构： 19801980年年 成立北京医科大学临床药理研成立北京医科大学临床药理研 究所、同济医科大学临床药理室究所、同济医科大学临床药理室 目前，医科大学和综合医院建立临床药目前，医科大学和综合医院建立临床药 理所、室。理所、室。 建立临床药理组织机构建立

6、临床药理组织机构 建立国家药品临床研究机构建立国家药品临床研究机构 卫生部自1983年 首批14个临床药理基地，以后批准 3批42个基地，100多个专业，承担各类新药的临床 药理研究任务 目前:国家药品临床研究机构共计251个 由国家食品与药品监督管理局（SFDA）审批 机构主任：法人代表，负责受试者安全及试验的科 学性。 机构办公室：办事机构，协调、负责试验的安全性 伦理委员会：审议试验方案及知情同意书，保证受 试者的安全 国家药品临床研究机构国家药品临床研究机构 组成 v 临床药理室：I 期药代动力学测定及重要化验。 v I 期病房：I 期药代。 v 专业科室 v 档案室：保存有关机构文件

7、（批件、试验方案、临 床报告表、药品检验报告等）。 v 药剂科：药品收、存、发、登记等。 学会组织学会组织 19821982年：中国药学会临床药理专业组（三级学组）年：中国药学会临床药理专业组（三级学组） 19871987年：经中国科协批准中国药理学会临床药理专业年：经中国科协批准中国药理学会临床药理专业 委员会（二级学会组织）委员会（二级学会组织） 临床药理学术会议临床药理学术会议 19791979年年 20122012年，全国临床药理学术会议年，全国临床药理学术会议 19951995年年20132013年，全国抗菌药物临床药理学术会议年，全国抗菌药物临床药理学术会议 建立临床药理学术机构建

8、立临床药理学术机构 临床研究临床研究 药代动力学研究药代动力学研究 药效学实验研究药效学实验研究 药物不良反应研究药物不良反应研究 药物特殊毒理研究药物特殊毒理研究 药物相互作用研究等药物相互作用研究等 临床药理学著作 临床药理学发展的原因临床药理学发展的原因 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人 （美） 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死107人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男 性化（美） 19541956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡10

9、0人(法) 19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生200010000 人，（德、西欧） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急 性髓鞘视神经病变 (日本) 其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林 (应用 39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。 临床药理学发展的原因 v1937年美国二甘醇事件：美国一药厂使用二年美国二甘醇事件：美国一药厂使用二 甘醇代替乙醇和糖生产磺胺酏剂，导致甘醇代替乙醇和糖生产磺胺酏剂，导致358人人 出现肾衰竭，死亡出现肾衰竭，死亡107人。人。1938年，美国紧年，美国紧

10、急通过联邦食品、药物及化妆品法案，整饬这急通过联邦食品、药物及化妆品法案，整饬这 个混乱的医药市场，强制指导包括磺胺在内的个混乱的医药市场，强制指导包括磺胺在内的 各类药物、食品、各类药物、食品、 化妆品的使用。直化妆品的使用。直 接导致磺胺类药物接导致磺胺类药物 黄金时代的终结。黄金时代的终结。 临床药理学发展的原因 反应停，沙利度胺反应停，沙利度胺 （Thalidomide diaster） 1960s 提示：加强动物毒理的研究提示：加强动物毒理的研究 药物史上最悲惨的药源性灾害药物史上最悲惨的药源性灾害 授授 予予 凯凯 尔尔 西西 博博 士士 总总 统统 勋勋 章章 临床药理学发展的原

11、因 日本日本“SMON”事件事件 20世纪中期世纪中期 vSMON(Subacute-Myelo-Optico-Neuropathy) 亚急性脊髓病变、视神经与末梢神经病变综合征） v治疗阿米巴病药物：碘氯羟喹（clioquinol） 提示：加强临床药理研究提示：加强临床药理研究 WHO： 1958年年药物临床评价原则药物临床评价原则 1975年年人用药物评价的指导原则人用药物评价的指导原则 美国美国FDA （食品与药品管理局（食品与药品管理局Food and Drug Administration ）规定：新药上市申请须有）规定：新药上市申请须有 临床前研究临床前研究 临床药理研究临床药理研

12、究 的结果。的结果。 国家食品与药品监督管理局（国家食品与药品监督管理局（State Food and Drug Administration SFDA） 临床药理学发展的原因 v 药品研制部门开发新药的需要 临床治疗的需要、经济发展的需要 v 临床医生提高医疗水平的需要 增加临床药理知识，提高临床治疗水平 直接承担临床药理研究任务 v 各学科的相互渗透和促进 v 新技术新方法的广泛应用 例如：生物控制论、生物统计学、分子生物 学、无创性人体器官功能检测技术、气相色 谱，高效液相色谱，放射免疫等技术 1 1 各学科的相互渗透和促进各学科的相互渗透和促进 2 2 新技术新方法的广泛应用新技术新方

13、法的广泛应用 如：生物控制论、生物统计学、如：生物控制论、生物统计学、 电子计算机、无创性人体器官功能电子计算机、无创性人体器官功能 检测技术、气相色谱，高效液相色检测技术、气相色谱，高效液相色 谱，放射免疫等技术谱，放射免疫等技术 临床药理学发展的外部原因 LOGO 临床药理学研究内容临床药理学研究内容 药效学药效学 目目 的的 Pharmacodynamics（PD） 研究药物对机体的作用、作用规律、作用原理。研究药物对机体的作用、作用规律、作用原理。 研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效 应，以及药物的作用原理，即研究药物对人体的应，以及药

14、物的作用原理，即研究药物对人体的 影响。影响。 确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得 到最大的疗效和最少的副作用；到最大的疗效和最少的副作用； 观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关 系。系。 临床药理学研究内容（1） 最高安全浓度 最小有效浓度 血 药 浓 度 时 间 0 3691215182124 药代动力学药代动力学 研究意义研究意义 新药设计、评价新药设计、评价 改进药物剂型改进药物剂型 设计合理给药方案设计合理给药方案 估计药物相互作用估计药物相互作用 Pharmacokinetics（PK

15、） 用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、代用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄过程，即机体对药物进行处理的动力学过程。谢和排泄过程，即机体对药物进行处理的动力学过程。 通常用房室模型进行模拟。通常用房室模型进行模拟。 指导合理用药、预测最佳给药方法、剂量和给药频度指导合理用药、预测最佳给药方法、剂量和给药频度 临床药理学研究内容（2） 生物利用度生物利用度 Bioavailability 用药代动力学原理来研究和评价药物吸收用药代动力学原理来研究和评价药物吸收 进入血液循环的速度与程度。是指非血管进入血液循环的速度与程度。是指非血管 内给药，药物被吸收入血循环的相对

16、量。内给药，药物被吸收入血循环的相对量。 是评价制剂有效性的指标。是评价制剂有效性的指标。 临床药理学研究内容（3） 毒理学毒理学 Toxicology 研究药物发挥疗效时可能产生的毒性反应，研究药物发挥疗效时可能产生的毒性反应， 为新药临床使用时提供安全用药的参考数据。为新药临床使用时提供安全用药的参考数据。 耐受性试验耐受性试验 药物相互作用药物相互作用 指一种药物的作用由于其他药物或化学物指一种药物的作用由于其他药物或化学物 质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生 变化或产生药物不良反应。变化或产生药物不良反应。 在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程在健

17、康志愿者中研究人体对药物的耐受程 度，了解药物在人体内安全有效范围。度，了解药物在人体内安全有效范围。 临床药理学研究内容（4） I期、II期、III期、IV期临床试验 临床试验临床试验 内内 容容 Clinical Trials 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行指任何在人体（病人或健康志愿者）进行 药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的系统性研究，以证实或揭示试验用 药品的作用、不良反应及药品的作用、不良反应及/或试验用药品的或试验用药品的 吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试 验用药品的疗效与安全性。验用药品的疗效与安全性。 临床药理学研究内容（

18、5） LOGO 临床药理学的任务临床药理学的任务 临床药理学的任务 v新药临床研究与评价 首要任务 最终目的：是对新药人用的安全有效性 作出评价。 主要内容包括新药临床试验（IIV期），上市后 药物再评价，药物上市后监测，血药浓度监测，药 代动力学及生物等效性研究，药代动力学与药效学 相关性研究，药物相互作用研究，遗传药理学研究， 合理用药研究等。 临床药理学临床药理学 李家泰主编 2007年第三版，人民卫生出版社。 临床药理学的任务 v市场药物再评价 Reevaluation of Marketing Drug 执行单位：药品研制部门、药品管理部 门、临床使用部门。 研究方法：对比研究，流行

19、病学研究。 临床药理学临床药理学 李家泰主编 2007年第三版，人民卫生出版社。 临床药理学的任务 v药物不良反应监察药物不良反应监察 Adverse Drug Reactions Surveillance 主要内容包括新药临床试验（IIV期）， 药物不良反应监察，治疗药物血药浓度 监测，新药与常用药物相互作用等等。 临床药理学临床药理学 李家泰主编 2007年第三版，人民卫生出版社。 临床药理学的任务 v医疗与会诊：指导临床医生合理用药，病医疗与会诊：指导临床医生合理用药，病 人会诊人会诊 v教学与培训教学与培训 医学生教育医学生教育 研究生培养研究生培养 临床药理研究骨干培训临床药理研究骨

20、干培训 临床药理学临床药理学 李家泰主编 2007年第三版，人民卫生出版社。 临床药理学的任务 v技术与咨询服务技术与咨询服务 药政管理部门 完成临床药理研究任务，提出研究报告、在新药审评中发挥 作用、提供市场药物再评价的报告、药物不良反应监测药物、 临床合理使用。 药品生产和研制部门 提供新药、老药的评价及再评价的研究信息、对新药开发提 出建议。 临床医生 介绍新药研究进展、诊断药物不良反应、指导临床合理用药。 v药物治疗（药物治疗（Drug therapy） 应用药物对疾病进行治疗，是临床医疗的 基本手段 基本原则：使病人从药物治疗中获得最大 的治疗效益，只冒最小的风险。 公式化治疗与个体

21、化治疗 人体人体 脏器脏器 病变部位病变部位 药物 药代动力 学阶段 吸收吸收 分布分布消除消除 与受体结合，发挥药理作用与受体结合，发挥药理作用 对病变部位的病生理产对病变部位的病生理产 生影响，生影响， 达到治疗作用达到治疗作用 药效学 阶段 治疗学 阶段 LOGO 新药临床评价新药临床评价 （临床试验）（临床试验） 44 内容概要 1 概念概念 2 I I期临床试验期临床试验 3 IIII期临床试验期临床试验 临床试验的定义 v指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品 的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作 用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布 、代谢和排泄，目的是评价试验用药品的

22、疗效 与安全性。 v临床试验包括 I期、II期、III期、IV期临床研究 . LOGO 临床试验的定义 vI期：新药试验的起始期，包括耐受性试验、 药代动力学研究、药物相互作用、各种影响 因素等。目的是确定可用于临床新药的安全 有效剂量与合理给药方案。 vII期：对新药的疗效、适应证、不良反应进行 详细考察。通过随机对照临床试验，对新药 的安全有效性作出确切评价。 临床试验的定义 vIII期：扩大临床试验，在全国或国际范围内 进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、 适应证、不良反应、药物相互作用进行评价。 vIV期：在新药上市后临床试验或称为上市后 药物监察(Postmarking Surve

23、illance PMS)。目的 是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考 察。着重于新药的不良反应监察(Adverse Dru g Reaction Surveillance, ADRS) 49 化学药品注册分类化学药品注册分类-药品注册管理办法药品注册管理办法 1类：未在国内外上市销售的药品 2类：改变给药途径且未在国内外上市销售的 制剂。 注册分类 1和 2类的新药，应当进行临床 试验。 I、II、III、IV期临床试验 50 化学药品注册分类化学药品注册分类-药品注册管理办法药品注册管理办法 3类：已在国外上市销售但未在国内上市的药 品。 4类：改变已上市盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元

24、素），但不改变其药理作用的原 料药及制剂。 注册分类3和4类的新药，应当进行人体药 代动力学研究和至少100对随机对照临床 试验。 51 化学药品注册分类化学药品注册分类-药品注册管理办法药品注册管理办法 5类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 注册分类5类的新药，临床试验原则： （1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一 般为18至24例； （2）难以进行生物等效性试验的应进行临床试验， 临床试验的病例数至少为100对； （3）缓释、控释制剂应进行单次和多次给药的人 体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临 床试验，临床试验的病例数至少为100对； 52 化学药

25、品注册分类化学药品注册分类-药品注册管理办法药品注册管理办法 6类：已有国家药品标准的原料药或者制剂。 注册分类6类中的口服固体制剂，应当进行生物等 效性试验 下列二种情况可进行人体药代动力学研究： （1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂； （2）不吸收的口服制剂。 53 I 期期临临床床试验试验 耐受性试验耐受性试验 药代动力学试验药代动力学试验 生物等效性试验生物等效性试验 确定人体对药物的耐受情况；从绝对安全的初确定人体对药物的耐受情况；从绝对安全的初 始剂量开始；包括单次和连续给药耐受性试验始剂量开始；包括单次和连续给药耐受性试验 一种药物的不同剂型一种药物的不同剂型( (或不同产

26、地或不同产地) )在相同的试在相同的试 验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程 度是否明显的差异。度是否明显的差异。 研究对象：正常人体研究对象：正常人体 测定药物在血、尿以及其他组织的浓度以了解测定药物在血、尿以及其他组织的浓度以了解 药物在人体内的吸收、分布、代谢及排泄过程药物在人体内的吸收、分布、代谢及排泄过程 ；包括单次和连续给药药代动力学研究。；包括单次和连续给药药代动力学研究。 I 期临床试验 55 目目 的的 1. 1. 在健康志愿者中，对通在健康志愿者中，对通 过临床前安全有效性评价的过临床前安全有效性评价的 新药，从绝对安全的初始剂新

27、药，从绝对安全的初始剂 量开始，考察人体对该药的量开始，考察人体对该药的 耐受性。耐受性。 2. 2. 对人体能够耐受的对人体能够耐受的 剂量进行药代动力学研剂量进行药代动力学研 究，为究，为II II 期临床试验期临床试验 提出合理的试验方案。提出合理的试验方案。 I期临床试验工作程序 临床试验开始前 第一部分 伦理申请 1接到国家食品药品监督管理总局(CFDA) 的批件 2签订合同 3阅读有关资料及文献确定评价剂量 4. 制定I期临床试验方案、CRF、IF 5呈报伦理委员会审批 6. 获得批准后开始临床研究 I期临床试验工作程序 临床试验开始前 第二部分 试验准备工作 1. 招募志愿受试者

28、 2. 准备知情同意书 3. 准备记录表格与试验流程图 4. 血药浓度监测方法标准化考核 5. I 期病房准备（监护、急救、观察等） 6. 制定SOP，试验进度计划 58 2021-7-1 59 I期临床试验工作程序 临床试验开始后 第三部分 试验进行 l受试者签署知情同意书 l筛选志愿受试者 l合格受试者随机分组 l按照试验方案与进度计划进行试验 l及时填写CRF I期临床试验工作程序 临床试验结束前 第四部分 试验结束 l数据处理、统计分析 l总结报告 I期临床试验方案 l 首页 l 研究题目 l 化合物名称、研究药物分 类、化学药品分类 l 研究方案编号 l 药物临床研究批件号 l 研究

29、分期 l 版本和日期 u主要研究者 u研究单位 u参加人员 u联系人 u电话 u申办者 u联系人 u电话 I期临床试验方案 63 研究目的（主要、次要） 研究设计 志愿者选择（入选、排除标准） 剂量确定 研究治疗 研究分配 药物供应（剂型和包装、准备和发放、药 物服用、依从性） 药物储存和清点 伴随用药 I期临床试验方案 v 试验方法 v 试验药物、试剂 v 仪器设备 v 研究程序（筛选、研究周期） v PK样本的采集和分析（PK） v 志愿者退出 v 评价（耐受性、PK、安全性、BE ） v 不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、SAE 报告、因果关系） v 数据分析、统计学方法（样本量、

30、分析人群、PK、 BE、安全性） I期临床试验方案 v 质量控制和保证 v 数据处理分记录保存（CRF/电子数据记录、档案） v 伦理（IRB/IEC） v 实验研究的伦理指导 v IF v 参考文献 v 缩写 耐受性试验 目的： 获得药物人体安全性的最基本信息， 为后期的试验提供相对安全的剂量范围。 单剂耐受性试验设计要求单剂耐受性试验设计要求 （1）一般为开放试验或盲法试验 （2）受试者 一般应为健康志愿者，男女各半。老年 人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为 受试者。 对于可能有特殊或其他毒性作用的药物 ，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以 根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。 耐

31、受性试验 单剂耐受性试验设计要求单剂耐受性试验设计要求 （3）剂量分组： 首次剂量组5人（最低剂量组） 其他剂量组6-8人（低至高剂量组） 由小剂量开始，逐组试验，每人只接受一个剂 量；当事先确定的最大剂量组仍无不良反应时， 试验即结束；当剂量增大到出现第一个与试验有 关的不良反应时，虽未达到最大剂量亦应结束试 验。 耐受性试验 单剂耐受性试验设计要求单剂耐受性试验设计要求 （4）剂量 最低剂量：有多种方法获得(改良的Blackwell法) v 一般是用于人的预期常规治疗剂量的1/101/5。 v 可以根据两种敏感动物的1/600LD50、两种敏感动 物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量

32、(EDmin) 的1/60等方法求出其最低剂量； v 也可以根据动物“最大无毒性反应剂量计算而来， HED=NOAEL(mg/kg)动物体重(kg)人体重(kg) 0.33 人体等效剂量（HED），安全因子(默认值为10)， 人体最大推荐起始剂量（MRSD）=HED/10。 耐受性试验 单剂耐受性试验设计要求单剂耐受性试验设计要求 最大剂量的确定： 相当于或略高于常用临床剂量的高限。 当最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。 当最大剂量尚未达到，已出现与药物有关的不良 反应，亦应结束试验。 最大剂量的估计： u 同类药物或结构相近药物的单次最大剂量 u 动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂

33、量的1/10 u 动物长毒试验中最大耐受量的1/5-1/2 耐受性试验 单剂耐受性试验设计要求单剂耐受性试验设计要求 （5）试验方法 试验前必须对试验药物可能出现的不良反应应有 充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与 措施。准备好试验流程图与记录表。 受试者于试验前一定时间内进行体检及各种相应 检查。所有检查方法均应符合标准化要求。 受试者于试验前签署IF。 试验方案应于试验前已获得EC批准。 耐受性试验 单剂耐受性试验设计要求 受试者应于试验前一日入住 I期试验病房，晚餐后 禁食12小时，试验日早上8:00空腹用药，服药后2 小时给予标准早餐，服药后按规定时间观察主观症 状与客观体征，

34、服药后24小时做全面体检及各项检 查与试验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要 求确定试验后不同时间的检查次数与检查项目。受 试者一般于试验后24小时完成各次检查后，方可离 开 I期病房。 耐受性试验 2021-7-1 73 I I期临床试验病房期临床试验病房 单次给药药代动力学试验单次给药药代动力学试验 目的：了解药物在人体内吸收、分布、消除 的规律，为新药II期临床试验安全有效的合理 试验方案。 药代动力学试验药代动力学试验 单次给药药代动力学试验设计要求单次给药药代动力学试验设计要求 （1）试验方法（同耐受性试验） （2）受试者选择（同耐受性试验） （3）剂量选择： 选择耐受性试验中全组

35、受试者均能耐受高、中、低 三个或多个剂量. 中剂量应与临床单次剂量相同或相近. 三个剂量之间应呈等比或等差关系 药代动力学试验药代动力学试验 单次给药药代动力学试验设计要求单次给药药代动力学试验设计要求 （4）受试者人数与试验设计： 812名健康男性和女性 筛选前签署知情同意书 试验设计采用三交叉拉丁方设计 两次试验间隔均超过5个半衰期。 （5）生物样本分离与测试方法 （6）药代动力学测定方法的标准化与质控（略） 药代动力学试验药代动力学试验 自身交叉拉丁方设计举例自身交叉拉丁方设计举例 第一组第一组 第二组第二组第三组第三组 1 2 3 200mg200mg 300mg300mg 400mg

36、400mg 300mg300mg 200mg200mg 400mg400mg 400mg400mg 300mg300mg 200mg200mg 药代动力学试验药代动力学试验 生物样本分离与测试方法生物样本分离与测试方法： 首选的分离测试方法为HPLC法、紫外光测定。 药代动力学测定常除HPLC外可同时用生物法测定 其中一个剂量的血药浓度，进行对比。 (二) S-19 药代动力学试验药代动力学试验 获得血标本获得血标本 血样的处理血样的处理 HPLC仪仪 血药浓度测定（血药浓度测定（HPLC法）法） 单次给药药代动力学试验设计要求单次给药药代动力学试验设计要求 (7) (7) 药代动力学参数测定

37、与数据处理药代动力学参数测定与数据处理 l血药浓度: 血管外给药有吸收相、平衡相、消除相; 静脉给药有分布相、平衡相、消除相。 取血的时间点一般为：分布相或吸收相取34 点，平衡相取23点，消除相46点，共计913 点。 l药时曲线与数据处理 应提出药时曲线的数学表达 式，并计算药代动力学参数。呈线性的房室模型， 提供不同给药途经的新药药代动力学各项参数。 药代动力学试验药代动力学试验 药代动力学试验药代动力学试验 尿中浓度测定与尿中排出百分率尿中浓度测定与尿中排出百分率 l 尿液一般收集5段：0-2h、2-4h、4-6h、6-12h、 12-24h，计算24小时内尿中排出百分率。 l 长效品

38、种应增加24-36h或24-48h甚至更长时间的 尿标本。 药代动力学试验药代动力学试验 单次给药药代动力学试验设计要求 l（8）观察指标 l试验前作健康筛选检查，全部观察指标同耐受性 试验。 l试验后(停药后24小时)各项观察指标原则上同试 验前。 l指标观察项目多少与试验药物的新药类别有关。 药代动力学试验药代动力学试验 （9）总结报告）总结报告 l研究设计与研究方法 l测试方法及条件 l仪器与试剂 l方法学的标准化考核结果 l血浓度，尿浓度与尿累积排出百分率 l药代动力学参数值。 l对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意 义，对II期临床试验方案提出建议。 药代动力学试验药代动力学试

39、验 连续给药药代动力学与耐受性试验连续给药药代动力学与耐受性试验 目的：通过连续给药药代与耐受性研究，研究人 体对药物的耐受程度，了解药物在人体内吸收、分 布、消除的规律，为新药II期临床试验安全有效的 合理试验方案。 药代动力学试验药代动力学试验 连续给药药代动力学与耐受性试验设计要求连续给药药代动力学与耐受性试验设计要求 （1）试验方法（同单次试验） （2）受试者选择（同单次试验） （3）剂量选择： 采用期临床试验拟订的一种治疗剂量。并根据 单次给药药代动力学参数中的消除半衰期和期临 床试验给药方案中制订的服药间歇和给药日数 药代动力学试验药代动力学试验 连续给药药代动力学试验设计要求连续

40、给药药代动力学试验设计要求 （4）受试者人数与试验设计： 812名健康男性和女性 筛选前签署知情同意书 （5）生物样本分离与测试方法（同单次试验） （6）药代动力学测定方法的标准化与质控（略） 药代动力学试验药代动力学试验 连续给药药代动力学试验设计要求连续给药药代动力学试验设计要求 (7) 药代动力学参数测定与数据处理 达稳态后应连续测定三天的谷浓度,稳态后根据药 物半衰期和分布特性在不同时间点采取血药浓度。 药代动力学血药浓度与尿中浓度测试方法与单次给 药药代动力学中测试方法相同。 药代动力学试验药代动力学试验 连续给药药代动力学试验设计要求连续给药药代动力学试验设计要求 (8)全部受试者

41、按试验方案要求，于试验前1日入住I期 病房，接受给药前24小时内各项检查。晚餐后禁食 12小时，试验第1日上午8:00空腹给药，每日1次给药 或每日2次，间隔12小时，连续给药。 (9) 耐受性试验观察指标同单次给药耐受性试验。 药代动力学试验药代动力学试验 II期临床试验 IIII期临床试验（期临床试验（Phase IIPhase II）：）： 对新药的疗效、适应证、不良反应进行 详细考察。通过随机对照临床试验，对新药 的安全有效性作出确切评价。 II期临床试验的目的 1.1.确定试验药品临床疗效 2. 与对照组比较的治疗价值 3. 适应症确定 4. 找出最佳的治疗方案 5. 不良反应评价与

42、防治方法 II期临床试验 II期临床试验前的准备(1) 1必须获得药政管理当局批准临床试验的批件; 2选择临床试验负责单位、参加单位与主要研究者; 3制定临床试验方案; 4备齐试验样品、对照药品、病例观察表、随机表， 以及试验所需有关试剂; 5试验方案向本单位伦理委员会申请获准; 6按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受 试者介绍本项试验并获得受试者书面知情同意书; II期临床试验 II期临床试验前的准备(2) 7熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作 用，复习有关研究资料; 8复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关 规定; 9检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的 检测方法

43、及判断标准是否符合审评要求; 10对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订 临床试验标准操作规程（SOP）及准备受试者各 项检查观察与治疗流程表。 II期临床试验 IIII期临床试验方案设计遵循原则期临床试验方案设计遵循原则 u赫尔辛基宣言 u 中华人民共和国新药审批办法 u 中国GCP指导原则 u WHO GCP指导原则 u ICH GCP指导原则 u 新药(西药)临床研究指导原则 II期临床试验 我国我国GCPGCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(1)(1) (1)临床试验的题目。 (2)试验的目的，试验的背景，包括试验药品的名称， 非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临

44、 床试验发现，已知对人体的可能危害性受益等。 (3)进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验 研究者的姓名、资格和地址。 (4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单 盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等 II期临床试验 我国我国GCPGCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(2)(2) (5)受试者的入选标准、排除标准；受试者分配的方法 和时间；受试者退出的标准与时间。 (6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病 例数。 (7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制 订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、 疗程和有关合并用药的规定。 (8)拟进行的临床和

45、实验室检查项目、药代动力学分析 等。 II期临床试验 我国我国GCPGCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(3)(3) (9)试验用药的登记与记录制度。 (10)临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步 骤，保证受试者依从性的措施。 (11)中止和撤除临床试验的标准，结束临床试验的规 定。 (12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察 时间、记录与分析。 (13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例 报告表的保存手续。 II期临床试验 我国我国GCPGCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(4)(4) (14) 不良反应的评定记录和报告方法，处理并发症的措 施以及事

46、后随访的方式和时间。 (15) 试验密码的建立,保存,紧急情况下何人破盲和破盲方 法的规定。 (16) 评价试验结果采用的方法(如统计学方法)和从总结 报告中剔除病例的依据。 (17) 数据处理与记录保存的规定。 (18) 临床试验的质量控制与质量保证。 (19) 临床试验的进度和完成日期。 II期临床试验 我国我国GCPGCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(5)(5) (20) 试验结束后的医疗措施。 (21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方 承担的职责和论文发表等规定。 (22) 参考文献 II期临床试验 ll 期临床试验 临床试验设计的临床试验设计的“四性四性”原则

47、原则 临床试验设计的临床试验设计的“四性四性”原则原则 代表性(Representativeness)：指受试对象的确定应 符合统计学中样本的抽样应符合总体规律。 重复性(Replication)：是要求试验结果准确可靠，经 得起重复验证。 随机性(Randomization)：是要求试验中二组病人的 分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性(Rationality)：指试验设计既符合专业要求与 统计学要求，又要切实可行 II期临床试验 新药新药期临床试验设计期临床试验设计 （Design of Phase Clinical TrialDesign of Phase Clinical Tri

48、al） 现广泛采用的是前瞻（prospective）、随机（ randomized）、多中心（multicentre）、对照临床试 验（comparative study）。 临床试验根据新药与对照药制剂的条件 ，可采用双盲法（double-blind）或开放式（open- labeled）临床对照试验。 II期临床试验 对照试验对照试验（Controlled Clinical TrialControlled Clinical Trial） 新药临床试验必须设对照组。对照试验（ controlled clinical trial）是指比较两组病人的治疗结 果。一组病人用试验样品，即研究新药（

49、investigational new-drug, IND），另一组用已知有效 药物，或称为标准药物（standard drug）作为阳性 对照，或用无药理效应的安慰剂（placebo）作为 阴性对照。两组病人条件相似。 II期临床试验 对照试验的目的对照试验的目的 对照试验的目的：比较新药与对照药 治疗结果的差别有无统计学显著意义。 II期临床试验 对照试验的类型对照试验的类型 (1) 平行对照试验设计 (2) 交叉对照试验设计 (3) 析因设计 (4) 成组序贯设计 II期临床试验 (1)(1)平行对照试验设计平行对照试验设计 平行组设计是最常用的临床试验设计类 型，可为试验药设置一个或多

50、个对照组， 试验药也可设多个剂量组。对照组可分为 阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所 选适应症的当前公认的有效药物，阴性对 照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要 求。 II期临床试验 平行对照试验适用情况平行对照试验适用情况 1）一个疗程可能治愈的疾病。 2）疗程需要较长。 3）后一种治疗药物如在第一种药物治疗之 后给药，其效应会有所不同。 4）有多种治疗药物需要比较时。 5）试验所需的病例来源不困难。 6）有足够的研究力量与研究条件。 II期临床试验 (2)(2)交叉对照试验设计交叉对照试验设计 交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个 时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理 组间的差

51、异。交叉设计是将自身比较和组间比较 设计思路综合应用的一种设计方法，它可以控制 个体间的差异，同时减少受试者人数。 II期临床试验 交叉对照试验适用情况交叉对照试验适用情况 1）每种药物的药效都是短期或短暂的。 2）延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗 效应之间的差别。 3）所设计的交叉试验药物不致因先后二次或 多次疗程给药而过量。 4）所用交叉设计无顺序影响，或虽有顺序影 响，但通过交叉试验，这种顺序效应能得 到平衡。 II期临床试验 平行对照试验 交叉对照试验 随机分组： 试验组 A 对照组 B 随机分组： 试验组 A 试验组 B 试验组 C 对照组 D 随机分组： 试验组 A 试验组 B

52、 试验组 A+B 安慰剂对照组 P 随机分组： 治疗组I 先A药，后B药 治疗组II 先B药，后A药 随机分组： 治疗组I ABCD 治疗组II DABC 治疗组III CDAB 治疗组IV BCDA 随机分组： 治疗组I ABA+BP 治疗组II PABA+B 治疗组III A+BPAB 治疗组IV BA+BPA II期临床试验 阳性药物对照阳性药物对照 v根据具体情况采用非劣性设计或优效性设计 v阳性对照试验具有伦理或实际的优点，对所 需要的较大样本量更容易达到和被接受，而 且能提供更多的安全性信息。 v阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应 用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式 批准的

53、用法用量和适应症用药。 II期临床试验 安慰剂安慰剂 定义：指无药理活性的物质如乳糖，淀粉 等，用来做临床试验中的阴性对照。 II期临床试验 安慰剂对照 v 应采用优效性设计。 v 安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检 测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有 较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影 响降到最低。 v 安慰剂对照试验可能会有伦理方面的问题。 安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 (1) 排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2) 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、 可靠性 (3) 排除精神作用在治疗中的作用 (4) 排除疾病本身的自发变化 II期临床试验 随机化

54、随机化(Randomization)(Randomization) v 随机化目的： 1)试验对象均匀分配 2)排除分配误差 v 随机化方法： 1)掷币法 2)随机数字表 3)区组随机化 区组随机表 II期临床试验 随机数字表随机数字表 设设0 04 4为为A A组，组，5 59 9为为B B组组 05 05 27 84 3727 84 37 41 68 38 51 41 68 38 51 56 9656 96 AB AB BA AB AA BB AB BA BB BBAB AB BA AB AA BB AB BA BB BB A:B A:B 为为 8 8: :12 12 不均匀分配不均匀分配

55、 区组随机表区组随机表 设设0 09 9为为A A组，组， 10 101919为为B B组组 11 11 19 19 15 15 5 5 9 9 0 0 6 6 13 13 7 7 2 2 B B B A A A A B A A B B B A A A A B A A 16 16 1 1 12 12 1818 4 4 17 17 1010 8 8 3 3 14 14 B A B B A B B A A B B A B B A B B A A B A:B A:B 为为10:10 10:10 均匀分配均匀分配 II期临床试验 盲法试验（盲法试验（Blind trial techniqueBlind trial technique） v 双盲法试验 （Double blind trial technique） v 单盲法试验 （Single blind trial technique） v 双盲、双模拟法试验 （Double-blind, double-dummy） II期临床试验 双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图 双盲法双盲法 双盲双模拟法双盲双模拟法 A药药B药药 A药药B药药 试验药试验药 1 A药安慰剂药安慰剂 对照药对照药 2 B药安慰剂药安慰剂 服服A药组药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14) 服服B药组药组：