RAAS抑制剂的保护作用

1、RAAS抑制剂的保护之旅,M000831101,目录,引子： 靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知,ASH更新高血压定义：聚焦高血压进展,J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Nov;11(11):611,2009年ASH更新了高血压的定义及分期：多种互相作用的病因所致的进行性的心血管综合征,高血压的进展与心血管结构和功能障碍强相关，并进而导致心脏、肾脏、脑、血管及其他器官损伤，最终进展至过早出现心血管事件和死亡,A

2、SH更新高血压分期：聚焦靶器官损伤,分期依据高血压CVD风险及靶器官损伤证据，而不仅仅是血压水平,J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Nov;11(11):611,靶器官损伤对于高血压患者的意义？靶器官损伤是判定高危高血压患者的重要指标,European Heart Journal (2007) 28, 14621536,ESC/ESH 高血压指南2007,高血压合并靶器官损伤即为高危或极高危患者,高危高血压除控制血压之外更应注意靶器官保护,控制 血压,靶器官 保护,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187,RAAS抑

3、制剂-人体重要器官的保护使者对心脏的保护,SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992;327:685-91 SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293-302 CONSENSUS Study Trial Group. N Engl J Med 1987;316:1429-35,SOLVD Prevention,无症状性左室功能减低患者,ACEI vs. 安慰剂,死亡或心衰入院风险,20,死亡或新发心衰,29,SOLVD Treatment,慢性心力衰竭,ACEI vs. 安慰剂,死亡风险,16,CONSENSU

4、S,ACEI vs. 安慰剂,严重充血性心力衰竭,6个月时死亡风险,40,1年时死亡风险,31,27,20个月时死亡风险,RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对心脏的保护,Val-HeFT研究,缬沙坦,安慰剂,p = 0.009,月,无事件生存率,CV 死亡 或心衰入院 ,安慰剂,坎地沙坦,CHARM-Alternative研究,HR 0.77, p = 0.0004,JACC 2002;40:1422-4 Lancet 2003;362:772-6,Val-HeFT研究,n=5010，NYHA II III或IV级，随机在标准治疗基础上予160 mg bid缬沙坦或安慰剂治疗。联合终点为心脏

5、停搏、院内心衰、接受静脉正性肌力或血管扩张药物治疗至少4小时的发生率和死亡率,月,n=7601，LVEF40%且不耐受ACEI的心衰患者，随机予ARB或安慰剂治疗，随访37.7个月,RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对肾脏的保护,Kidney International, Vol. 38 (1990), PP. 590594,n=590，高血压合并2型糖尿病，随机予厄贝沙坦150 mg，300 mg/d或安慰剂治疗2年,IRMA-2研究,尿蛋白排出率变化（,肌酐清除率（ml/min/1.73 m2,20,10,0,10,20,30,40,50,0,3,6,12,18,24,110,105,1

6、00,95,RAASI具有降压之外的心脏保护作用,Lancet 2002; 359: 9951003,LIFE研究,ARB与BB降压作用并无差异,但ARB显著改善左室肥大,Cornell乘积及Sokolowl-Lyon为左室肥大心电图判断方法，计算方法分别为:Cornell product (QRS(RaVL+SV3)mmms) or Sokolow-Lyon (SV1+RV5 or V6mm,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Cornell乘积,Sokolow-Lyon,p0.0001,p0.0001,与基线相比变化（,血压（mmHg,0,6,12,18,24,30,36,4

7、2,48,54,月,舒张压,平均动脉压,收缩压,36,12,42,6,BENEDICT研究,N Engl J Med 2004;351:1941-51,虽然血压降低幅度相似，但CCB与安慰剂进展至出现持续微量蛋白尿风险却显著高于ACEI,n=1204，2型糖尿病CCB+ACEI或ACEI、CCB、安慰剂单药治疗,0,48,45,42,39,36,33,30,27,24,21,18,15,12,3,6,9,群多普利,维拉帕米,维拉帕米群多普利,安慰剂,70,160,150,140,130,120,110,100,90,80,动脉血压(mm Hg,维拉帕米,安慰剂,安慰剂,群多普利,微量白蛋白尿患

8、者(,微量白蛋白尿患者(,随访(月,随访(月,0,48,30,24,18,0,5,10,15,36,12,42,6,0,48,30,24,18,0,5,10,15,RAASI具有降压之外的肾脏保护作用,组织RAAS-损伤靶器官的重要系统,血流动力学因素,非血流动力学因素,高血压靶器官损伤,组织RAAS,血压,组织RAAS长期作用：靶器官损伤的重要环节,Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606,循环RAAS,组织RAAS,短期作用,长期作用,血管紧张素,通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收,收缩血管,正性肌力作用 致心律失常作用,肾小球内压增加

9、 蛋白尿 肾小球硬化,血管重塑 动脉粥样硬化,心脏肥厚,组织RAAS的水平高于血浆RAAS,Ang (fmol/g,Ang I,Ang II,Plasma,Heart,Kidney,Adrenal,van Kats et al., Circulation 2000; van Kats et al., Kidney Int 2001,目录,引子： 靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知,RAAS抑制剂治疗心肌梗死、心衰的历程,1985,1988,199

10、2,首先发现ACEI可改善心梗大鼠预后,首项心梗患者临床试验提示ACEI可改善心梗后患者心室重塑,大规模临床试验证实ACEI可降低心梗后死亡率,自1996今ACC/AHA指南推荐RAAS抑制剂作为心梗后标准治疗,动物试验,2001,VALIANT、Ve-HeFT、CHARM大规模RCT证实ARB可在标准治疗的基础上进一步改善心梗、心衰预后,病生理机制,临床RCT验证,提出假设,指南制订,心室重构：始于RAAS过度激活,AT1,Vsmc,Ec,Fb,Cm,增生,凋亡,胶原,MMP-1,TIMP-1,肥大 增殖,ECM,心肌内血管变化,细胞外基质变化,心肌细胞变化,心肌肥大与重构,ANG III,

11、ANG II 过度激活,AT1,AT1,AT1,Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105p,VART研究证实：ARB较CCB更有效逆转高血压患者的左室重构,多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，纳入1021名日本高血压患者，比较缬沙坦与氨氯地平对心血管事件的影响，平均随访3.4年,氨氯地平,缬沙坦,P 0.05,20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20,第36个月时,第12个月时,LVMI的变化比例（,Hypertension Research (2011) 34, 6269,ARB对左室肥厚患者的心

12、脏保护作用,缬沙坦较非ARB显著降低左心室重量指数,缬沙坦较非ARB显著降低左室肥厚患者心血管事件风险,2996例每年进行超声心动图随访的心血管高危患者,803例合并左室肥厚的高危高血压患者(缬沙坦组n=399,非ARB组n=404,ESC 2010,RAAS抑制剂降低心梗后患者心血管发病率/死亡率,缬沙坦更优,卡托普利更优,0.8,1,1.2,HR(97.5% CI,1.13,P(非劣效性,非劣效性界值,心血管死亡(1,657个事件,0.001,心血管死亡或心衰(2,661个事件,0.001,心血管死亡或心梗(2,234个事件,0.001,心血管死亡 心梗或心衰(3,096个事件,0.001

13、,p,0.62,0.51,0.25,0.20,14,703例心梗后患者随访24.7个月,N Engl J Med 2003;349:1893906,RAAS抑制剂改善心力衰竭患者预后,13.2,缬沙坦+标准抗心衰治疗（n=2511,安慰剂+标准抗心衰治疗（n=2499,p=0.009,联合死亡率和发病率降低,0,65,70,75,80,85,90,95,100,月,无事件生存比例 (,n=5010，心力衰竭患者，在标准治疗(ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂)基础上随机予缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,N Engl J Med 2001;345:1667-75,基于Val HeFT 研究结

14、果， 缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB,目前ACEI/ARB已得到心梗、心衰指南的认可,2004-2007 AHA/ACC STEMI治疗指南,2005-2009 AHA/ACC 心衰治疗指南,目录,引子： 靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知,循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用,对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析,Lancet . 2006; 368:581-88

15、,启示：除了对心肌组织，RAAS抑制剂是否对血管有独特的保护作用,思考：研究对象均为无心脏并发症的中低危人群，获益是否存在降压及保护心脏组织之外的其他原因,RAAS通过多环节引起血管损伤,RAAS与血管话从头,Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606,血管紧张素II对血管的作用,1)内皮损伤,3) 细胞外基质合成增加,炎性细胞粘附、浸润,自由基生成,血小板聚集,1 血管重塑、降硬度 2 动脉粥样硬化,2) 血管平滑肌增生,长期作用,PWV是反映动脉结构早期改变的理想指标,心脏将血液搏动性地射入主动脉,主动脉壁产生脉搏波，并以一定的速度沿着血

16、管壁向外周血管传导,PWV取决于：动脉壁的生物力学特性(黏弹性)、血管几何特征(腔径与壁厚度)、血液密度,血管几何特征和血液密度变化相对较小，因此PWV的大小可反映动脉壁硬度,王显，赵建功，胡大一中国康复理论与实践，2008，14(4)：303306,PwV测量被公认是最简单、无创、可靠、重复性好的动脉僵硬度测定方法,ARB较CCB更有效降低高血压患者PWV,Am J Hypertens 2004;17:10501055,原发性高血压患者，n=41,随机给予缬沙坦(80mg 每日一次)或硝苯地平(20mg QD)治疗3个月,此外，与基线相比，缬沙坦组患者PWV显著降低（-195 42 cm/s

17、ec,P 0.001）,硝苯地平组患者PWV未见明显降低(-69 40 cm/sec,P ,NS,P=0.02,ARB改善2型糖尿病患者动脉僵硬度且作用独立于降压之外,n=131，2型糖尿病，蛋白尿，脉压60 mmHg，随机分为缬沙坦（如血压未达标可加用氢氯噻嗪 25 mg/d）或氨氯地平两组，治疗24周，并观察脉搏波速率（pulse wave velocity，PWV）变化,Hypertension. 2008;51:1617-1623,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,主动脉PWV变化（m/s,0,12,24,随访时间（周,:

18、p0.005,两组平均血压（MAP）无差异,缬沙坦 氨氯地平,MARVAL II研究,ARB的血管保护作用：通过预防亚洲高血压人群的心绞痛得到充分证实,缬沙坦 vs. 非ARB： 在两组血压控制相当的情况下，缬沙坦较非ARB治疗方案使 心绞痛危险 49% 缬沙坦 vs. 非ARB：在两组血压控制相当的情况下，缬沙坦较非ARB治疗方案使 因心绞痛住院危险 65,Sawada T, et al. Eur Heart J 2009;30:2461-9. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319,3031例日本高危高血压患者，随机接受缬沙坦或非ARB治疗，中位随访3

19、.27年 *3081例日本高血压、冠心病、心衰患者，随机接受缬沙坦或非ARB治疗，中位随访3.1年,目录,引子： 靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知,肾脏是产生RAAS的始动器官,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素II,醛固酮,后叶垂体,肾上腺皮质,肾小球,出球小动脉,致密斑,入球小动脉,肾素释放,肾素释放,Na+排出,肾单位,灌注压 交感神经活性 流经致密斑的NaCl,灌注压 交感神经活性 流经致密斑的NaCl ANP 血管紧张素

20、II,RAAS过度激活导致肾损伤机制,炎症反应,肾单位丢失,出球小动脉收缩入球小动脉收缩,肾小球内压增加,肾小球玻璃样变,长期作用,肾小球硬化,氧化应激 足细胞形态改变 炎症因子合成增加 细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞侵润 PAI-1、TGF,细胞增生、胶原沉积,Ang II,肾小管间质纤维化,肾损伤,蛋白尿,Am J Med. 2004;116:263272,循环RAAS,组织RAAS,Ang II,过度激活,AT1,高滤过,Ang II是高血压肾脏损伤中的重要生物因子,动脉平滑肌肌动蛋白染色(小鼠模型,对照组,注射Ang II后14天,肾间质纤维蛋白沉积,肾小球,肾出入球小动脉,

21、对照组,注射Ang II后7天,肾小球平滑肌增生,Hypertension 1992;19;464-474,间质纤维蛋白原免疫染色（小鼠模型,阻断RAAS，有效保护肾单位,J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000,未治疗,ACEI,其他降压药,动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周,肾小球毛细血管透明样变,肾小球毛细血管透明样变,阻断RAAS可显著降低蛋白尿,MARVAL研究：尽管血压降低幅度相同，但阻断RAAS可显著降低尿蛋白水平,Circulation 2002;106;6

22、72-678,n=320，2型糖尿病，微量蛋白尿，有或无高血压，随机予缬沙坦 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d治疗24周,尿白蛋白排出量 （mg/24 h,血压（mmHg,140,120,80,60,40,20,100,0,氨氯地平,缬沙坦,P0.001,阻断RAAS改善肾损伤患者预后,RENAAL,N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):861-9,n=1513，2型糖尿病肾病患者，尿白蛋白与肌酐比值300，且血清肌酐1.3-3.0 mg/dl，随机予缬沙坦或安慰剂治疗3.4年，主要终点为基线血清肌酐水平加倍，终末期肾病或死亡,0,10,20,30,40,50

23、,0,12,24,36,48,风险降低,16,主要终点事件发生率（,p=0.02,缬沙坦,安慰剂,0,10,20,30,40,50,风险降低,20,终末期肾病或死亡发生率（,p=0.01,缬沙坦,安慰剂,0,12,24,36,48,月,RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实,小结：在心、肾事件链的各个环节中，RAAS均是重要的病理生理媒介,危险因素,血管收缩钠水潴留 血压升高,RAAS,Adapted form Dzau V et al. Circulation.2006;114:2850,氧化应激或机械性应激 炎症反应,早期组织功能障碍,动脉硬化血栓形成 进行性CVD,组织损伤（

24、心梗、脑卒中、肾功能不全、PAD,病理性重塑,靶器官损伤,终末器官衰竭（CHF/ESRD,死亡,24,1. VALUE 2. VALIANT 3. NAVIGATOR 4. Val-HeFT 5. JIKEI HEART 6. KYOTO HEART 7. VART,27. HIJ-CREATE 28. E-COST 29. HOPE-3* 30. 4C* 31. I-PRESERVE 32. IDNT 33. ACTIVE-I* 34. NID-2 35. SUPPORT* 36. COLM* 37. OSCAR* 38. ORIENT 39. MOSES,8. VALISH* 9. NAG

25、OYA-HEART* 10. V-CARD* 11. ONTARGET 12. PRoFESS 13. TRANSCEND 14. HALT-PKD,Expectedenrolment,Ongoing and completed randomized controlled trials with death or hard CV events as or part of the primary endpointValid as of December 2009,ARB：拥有充分的心脑肾保护证据,15. NCT00490958* 16. LIFE 17. OPTIMAAL 18. ELITE I

26、I 19. RENAAL 20. NCT00090259* 21. VA NEPHRON-D* 22. CHARM 23. SCOPE 24. SCAST* 25. CASE-J 26. ACCOST,Number of patients,Valsartan TelmisartanLosartanCandesartanIrbesartanOlmesartanEprosartan,57,046,53,247,25,019,36,940,6,777,1,405,15,693,1,2,5,4,3,7,8,6,11,12,14,13,20,21,18,16,17,25,26,28,22,23,39,3

27、6,35,37,38,34,33,32,31,27,1. Julius et al. 2004; 2. Pfeffer et al. 2003; 3. Califf et al 2008; 4. Cohn et al. 2001; 5. Mochizuki et al. 2007; 6. Sawada et al 2009; 7. Narumi et al. 2009 abstract at ESC; 8. (NCT00151229); 9. (NCT00129233 ); 10. http:/

28、 (NCT00140790); 11. ONTARGET Investigators 2008; 12. Yusuf et al 2008; 13. TRANSCEND Investigators 2008; 14. (NCT00283686); 15. (NCT00490958); 16. Dahlf et al. 2002; 17. Dickstein et al. 2002; 18. Pitt et al. 2000; 19. Brenner et al

29、. 2001; 20. (NCT00090259); 21. Fried et al 2009; 22. Pfeffer et al 2003; 23. Papademetriou et al. 2004; 24. (NCT00120003); 25. Ogihara et al. 2008; 26. (NCT00108706); 27. Laufs et al. 2008; 28. Suzuki et al. 2005; 29. http:/c

30、 (NCT00468923); 30. (NCT00139386); 31. Massie et al 2008; 32. Lewis et al. 2001; 33. (NCT00249795); 34. (NCT00535925); 35. (NCT00417222); 36. Ogihara et al 2009; 37. Ogawa et al 2009;

31、 38. Imai et al. 2009 (Abstract F-FC313 at ASN 2009); 39. Schrader et al. 2005,15,19,29,30,9,10,60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0,RAAS抑制剂的保护之旅,谢 谢,RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实,肾保护作用：RAAS抑制剂vs. 其他降压药物,Nephrol Dial Transplant (1995) 10: 1963-1974,ACEi,其他,100,80,60,40,20,0,20,40,60,Uprot (,荟萃分析：41项直接对ACEI与其他降压药物进行毕竟的临床研究， 1124例糖尿病肾病或者非糖尿病肾病患者,糖尿病肾脏中RAAS被过度激活,Am J