2016年版肺癌免疫学治疗

肺癌的免疫学治疗 ImmunotherapyintheTreatmentofLungCancer 01 肺癌免疫学治疗的背景 02 03 其他针对肺癌的免疫学治疗进展 04 肺癌免疫学治疗的展望 CONTENTS check pointinhibitor免疫治疗 HallmarksofCancer 新增4个特征 Thehallmarksofcancer Cell 2000 Hallmarksofcancer thenextgeneration Cell 2011 RobertA Weinberg AFoundingMemberoftheWhiteheadInstituteforBiomedicalResearchandProfessorofBiologyattheMassachusettsInstituteofTechnology 肿瘤免疫治疗方式 细胞因子 肿瘤疫苗 T细胞第二信号 antagonist agonist 肿瘤免疫学治疗的历史 CONTENTS 01 肺癌的免疫学治疗背景 02 03 其他针对肺癌的免疫学治疗进展 04 肺癌免疫学治疗的展望 check pointinhibitor免疫治疗 CTLA 4和PD 1 L1检查点阻断 RibasA NEnglJMed 2012 366 2517 2519 Primingphase lymphnode Effectorphase peripheraltissue T cellmigration Tcell Cancercell MHC TCR PD 1 PD L1 Tcell Cancercell Dendriticcell Tcell B7 启动阶段 效应阶段 CTLA 4 细胞毒T淋巴细胞抗原 4 PD 1 程序化死亡受体 1 ImmunotherapyinLungCancer 几个概念 总生存期 OS overallsurvial 指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点 无进展生存期 PFS progression freesurvival 指肿瘤疾病患者从接受治疗开始 到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间 客观缓解率 ORR ObjectiveResponseRate 指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例 包括CR PR的病例 总缓解率 ORR overallresponserate 经过治疗CR PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例 客观缓解率考虑的是预后状况 再复发间期 这一指标对病人的预后直接相关 缓解持续时间 DOR DurationofResponse 是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间 Abstract9025NivolumabvsDocetaxelinPatientswithAdvancedNSCLC CheckMate017 0572 YearUpdateandExploratoryCytokinePro 纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC CheckMate017 0572年数据更新和探索性细胞因子特征分析 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 研究背景 两项3期临床研究CheckMate017 鳞癌 和CheckMate057 非鳞癌 证实 纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益CheckMate017中鳞癌患者的OS获益与PD L1表达水平无关CheckMate057中非鳞癌患者的OS获益与PD L1表达水平相关这里我们介绍 CheckMate017 057至少随访2年以上OS和安全性结果更新探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non SQNSCLC的OS相关性 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 研究设计 CheckMate017 NCT01642004 N 272 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 细胞因子特征分析方法 患者人群 1 利用特定的HumanMAPquantitativemultiplexedimmunoassay MyriadRBM Austin Tx 技术分析治疗前血浆细胞因子水平 SQNSCLC 28种细胞因子 non NSCLC 48种细胞因子 2 利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集 60 接受纳武单抗治疗的患者OS与细胞因子的相关性3 分析每个确认集 40 的时变曲线 细胞因子收集 计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ non SQ 细胞分数并通过KM法判断对OS的影响 对OS影响 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 研究结果 Kaplan Meier评价OS结果 至少2年随访 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 研究结果 Kaplan Meier评价PFS结果 至少2年随访 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 研究结果 根据PD L1表达水平的2年OS率 CheckMate057non SQNSCLC Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 安全性 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 SQNSCLC患者的SQ 细胞因子分数与OS Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 non SQNSCLC患者的non SQ细胞因子分数与OS 经过2年随访 纳武单抗证实了其在经治晚期SQNSCLC CheckMate017 和non SQNSCLC CheckMate057 对比多西他赛具有持续和长久的OS和PFSCheckMate0172年OS率 23 vs8 CheckMate0572年OS率 29 vs16 纳武单抗在Checkmate017和Checkmate057研究的2年PFS率分别为16 和12 而多西他赛组仅为 3 和1 安全性方面纳武单抗仍优于多西他赛 具有很低的任何级别不良事件和3 4级不良事件发生率在探索性研究中 血浆基线的SQ 和non SQ 细胞因子分数与预后相关这些结果是通过理论生成的数据 仍需要前瞻性研究证实细胞因子分数与纳武单抗疗效无关 因此细胞因子分数不是纳武单抗的疗效预测因素 研究结论 Presentedby HosseinBorghaei Abs9025ASCO2016 Abstract3001CheckMate012 SafetyandEfficacyofFirst lineNivolumabandIpilimumabinAdvancedNSCLC 纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 研究背景 纳武单抗和伊匹单抗可通过协同作用增强T细胞抗肿瘤活性1纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧盟批准用于治疗转移性黑色素瘤并且在一些癌种中体现了令人鼓舞的临床获益2 5纳武单抗已经被美国和欧盟批准单药治疗以铂类为基础化疗时或化疗后疾病出现进展的局部晚期 转移性成年NSCLC患者 nivo或nivo IpivsIpi在初治晚期黑色素瘤的PFS对比 1 CallahanMK etal FrontOncol2015 4 3852 WolchokJD etal NEnglJMed2013 369 122 1333 HammersHJ etal JClinOncol2015 33Suppl 45164 LarkinJ etal NEnglJMed2015 373 23 245 RizviNA etal Presentedat2015WCLCORAL02 05 研究设计 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 基线特征 不良事件 没有治疗相关性死亡导致中断的治疗相关性3 4级AEs患者中有1 3的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗所有治疗相关的呼吸系统不良事件均为肺炎在Nivo3Q2W Ipi1Q12W和单药治疗组 1 2级超敏反应 输液反应发生率分别为5 和6 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 研究结果 NC notcalculated when 25 patientsarecensored NR notreached PD L1表达与疗效 77 52 17 14 44 32 35 26 28 20 18 18 13 12 总体 1 1 5 10 25 50 ORR PD L1表达 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 吸烟和EGFR突变状态与疗效 ORR 11 11 65 41 从不吸烟 偶尔 既往吸烟 吸烟状态 ORR 11 11 65 41 EGFR突变 EGFR野生 EGFR突变状态 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 研究结论 纳武单抗3mg kgQ2W联合伊匹单抗1mg kg Q6W或Q12W 耐受性良好联合治疗组因治疗相关性不良反应出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似 11 13 未出现治疗相关死亡纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞39 47 ORR 中位缓解持续时间仍未达到纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着PD L1的表达而增强 1 肿瘤PD L1表达 57 ORR 83 90 1年OS率 50 肿瘤PD L1表达 92 12 13 ORR纳武单抗3mg kgQ2W联合伊匹单抗1mg kgQ6W的研究计划将在未来开展 包括3期研究CheckMate227研究 NCT02477826 Presentedby MatthewHellmann Abs3001ASCO2016 Abstract9015RelationshipBetweenLevelofPD L1ExpressionandOutcomesintheKEYNOTE 010StudyofPembrolizumabversusDocetaxelForPreviouslyTreated PD L1 PositiveNSCLC Pembrolizumab对比多西他赛治疗经治的PD L1阳性的非小细胞肺癌的KEYNOTE 010研究中PD L1表达水平与结果的相关性研究 PresentedbyBaasP Abs9015ASCO2016 PresentedbyBaasP Abs9015ASCO2016 研究背景 Pembrolizumab MK 3475 是具有很强亲和力的人源化IgG4单抗 通过与PD 1结合来阻断其与PD L1和PD L2的作用Pembrolizumab已经被美国FDA批准用于治疗PD L1表达的既往含铂化疗或EGFR或ALK抑制剂治疗失败的晚期NSCLC3期KEYNOTE研究中 Pembrolizumab治疗经治的PDL 1表达的NSCLC患者在2mg kg和10mg kg剂量组都优于多西他赛组在TPS Tumorproportionscore 1 整体人群 2mg kg组 mOS 10 4个月 HR0 71 P 0 0008 10mg kg组 mOS12 7个月 HR0 61 P 0 0001 多西他赛组mOS8 5个月在TPS 50 人群 2mg kg组 mOS 14 9个月 HR0 54 P 0 0002 10mg kg组 mOS17 3个月 HR0 5 P 0 0001 多西他赛组mOS8 2个月PFS在TPS 50 人群显著改善 HR0 59 P 0 0001 但在TPS 1 人群无改善 2mg kg组HR0 88 P 0 07 10mg kg组HR0 79 P 0 004 研究结果 PresentedbyBaasP Abs9015ASCO2016 PresentedbyBaasP Abs9015ASCO2016 研究结论 随着PD L1的表达率增高 Pembrolizumab显示出更好的临床获益 而多西他赛并没有显示出相关优势 研究结果表明 在进展期非小细胞肺癌的抗PD 1治疗中 应用IHC22C3pharmDx Dako 技术进行检测的PD L1表达水平 可作为预测疗效的生物标志物 在经治的PD L1TPS1 49 的进展期非小细胞肺癌患者中 相比于多西他赛 Pembrolizumab在不增加ORR及PFS的情况下 可显著延长OS 研究结果表明 相比于多西他赛 在对于治疗无效 甚至是评效进展的病人中 Pembrolizumab的应用仍可改善总生存 Abstract9028UpdatedSurvivalandBiomarkerAnalysesofaRandomizedPhaseStudyofAtezolizumabvsDocetaxelinPreviouslyTreatedNSCLC POPLAR Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治非小细胞肺癌随机对照2期临床研究 POPLAR 生存数据更新和生物标志物分析 Presentedby DavidSmith Abs9041ASCO2016 Atezolizumab是一种人源化抗PD L1 程序性死亡配体1 单克隆抗体 与PD L1特异性结合后可阻断PD L1 PD 1信号通路 恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能1 2PD L1表达见于多种人类肿瘤的肿瘤细胞 TC 和肿瘤浸润免疫细胞 IC 其中包括NSCLCPD L1与受体PD 1和B7 1 CD80 结合后 可抑制活化T细胞的免疫活性 阻止杀伤肿瘤细胞Atezolizumab保留了PD L2 PD 1之间的相互作用 潜在地保持了周围免疫内环境稳定 研究背景 1 ChenDS etal ClinCancerRes 2012 2 HerbstRS etal Nature 2014 Presentedby DavidSmith Abs9041ASCO2016 Atezolizumab治疗患者缓解持续时间较长 中位DOR18 6月对比多西他赛7 2月 HR 0 3295 CI0 15 0 70 更新数据结合以往分析 再次证实Atezolizumab治疗对所有NSCLC有效性 Atezolizumab相比多西他赛安全性良好 3 4级治疗相关不良反应发生率低 12 vs39 不良反应相关的治疗撤出发生率也较低 9 vs22 研究结论 Presentedby DavidSmith Abs9041ASCO2016 检查点抑制免疫治疗 如同把乐透彩的特等奖中奖率提高几倍 虽然中5块10块的人数并没有显著增加 但是如果把大奖从1个增加到5个会大大增加消费者兴趣 同样癌症患者花高价 忍受严重副作用不是为了延长2 3个月寿命 而是希望有治愈机会 这正是Opdivo的疗效优势所在 一半的病人使用Opdivo一样一年后死去 但少数病人有可能有很持久的应答 免疫治疗任重道远 CONTENTS 01 肺癌的免疫学治疗背景 02 03 其他针对肺癌的免疫学治疗进展 04 肺癌免疫学治疗的展望 check pointinhibitor免疫治疗 癌症疫苗 START研究 Tecemotide 两组患者总生存的Kaplan Meier曲线 Tecemotide组和安慰剂组中位总生存期时间分别是25 6个月 95 CI22 5 29 2 和22 3个月 19 6 25 5 校正HR0 88 0 75 1 03 p 0 123 已经被终止 CharlesB LancetOncology 2