喻东山讲精神药理笔记-多巴胺通路与精神病效应.ppt

多巴胺能与精神病效应 精一科 中枢神经系统生化基础 3 中枢神经系统 中枢神经系统 胞体 神经胶质细胞 神经元 突起 细胞核 细胞质 细胞膜 结构尼氏体 神经元纤维 细胞器 细胞体 树突 髓鞘 神经纤维 神经末梢 传出信息 接受信息 2 神经元的结构和功能 主要集中在脑和脊髓里 神经元之间的信息传递 1 经典的化学突触传递单向传递2 非突触性化学传递非定向传递3 电突触双向传递 相关概念 受体 对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合能力的生物大分子 配体 对受体具有选择性结合能力的生物活性物质 效应器 配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应 这一特定结构称叫 结合点 配体和受体大分子中的一小部分结合 这个部位即是激动剂 与受体结合并能产生生物效应的配体 完全激动剂 产生最大反应作用的配体 部分激动剂 只能引起较弱的生理效应 却能拮抗激动剂的部分生理效应 拮抗剂 与受体亲和力强 但缺乏内在活性 完全激动剂 地西泮 拮抗剂 氟哌啶醇 受体完全激活 无受体活性 部分受体活性 配体与受体结合效应 部分激动剂 阿立哌唑 神经冲动 经典化学突触传递 Ca 突触前膜 突触间隙 受体 突触后膜 神经递质 突触小泡 离子通道 中枢神经递质 1 生物胺 单胺类 多巴胺 DA 去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 胆碱类 乙酰胆碱 ACh 组胺类 组胺 H 2 氨基酸类 氨基丁酸 GABA 谷氨酸等3 多肽类 内啡肽 P物质 前列腺素等 中枢神经递质和受体 多巴胺五羟色胺去甲肾上腺多巴胺能受体五羟色胺能受体去甲肾上腺能受体胆碱能受体组胺受体 多巴胺能与精神病效应 DA的代谢 酪氨酸酪氨酸羟化酶 TH 多巴 DOPA 多巴脱羧酶 DDC 多巴胺 DA 单胺氧化 MAO 高香草酸 HVA Dopamine DA 多巴胺受体的亚型 药理学分类为 D1 D2样受体克隆技术分类为 D1 D2 D3 D4和D5D1样受体包括D1及D5受体D2样受体包括D2 D3及D4受体 Dopamine DA 多巴胺通路 多巴胺假说 继发性皮质下DA系统脱抑制 DA功能亢进 引起阳性症状原发性前额叶DA功能降低 引起阴性症状 Dopamine DA 多巴胺通路 黑质纹状体系统 运动协调 EPS中脑边缘系统 情感活动 抗精神病作用中脑皮质系统 精神理智 复杂的作用结节漏斗系统 神经内分泌 催乳素分泌 Dopamine DA 神经冲动 突触前膜 突触间隙 D2 突触后膜 DA 氯丙嗪 中脑 边缘DA通路 中脑 边缘DA通路 中脑 边缘DA通路 DA D2 X 阳性症状 氯丙嗪 D2 阳性症状 DA 氯丙嗪 D2 阳性症状 D2 第二次至少5年 终身 氯丙嗪长期维持 第一次至少1 2年 抗精神病药 D2 剂量 抗精神病药 D2 剂量 利培酮 2 6mg 氟哌啶醇 5 20mg 氯丙嗪 300 600mg 喹硫平 300 800mg 100mg高效价 100mg低效价 多巴胺通路 神经冲动 突触前膜 突触间隙 D1 突触后膜 DA 5 HT2a 中脑 皮质DA通路 X 利培酮 中脑 皮质DA通路 中脑 皮质DA通路 阴性症状 抑郁症状 D1 认知障碍 DA 中脑 皮质DA通路 DA D1 D1 思维活跃 情感愉快 精力增强 CompanyLogo D1受体 5 HT2a DA 利培酮 X 5 HT2a DA D1 阴性症状 认知障碍 抑郁症状 D1 CompanyLogo 经典与非典型抗精神病药物的区别 典型抗精神病药 对D2受体的阻断 对5 HT2a受体的阻断 改善阳性症 非典型抗精神病药 对D2受体的阻断 对5 HT2a受体的阻断 改善阴性症状 认知症状 情感症状 阳性症状 非典型抗精神病药的概念 1 动物僵住作用弱 对人产生抗精神病作用的剂量很少或不引起EPS 2 迟发性运动障碍少 3 对某此难治病例可能有效 4抗精神病作用谱广 包括阳性 阴性情感症状和认知功能 5 不兴奋催乳素分泌 相关不良反应少 CompanyLogo 黑质 纹状体DA通路 正常情况下 黑质 纹状体DA通路激动时引起DA释放增加 激动突触后膜的D2受体 引起肌张力下降 阻断D2受体则引起肌张力增高 这是EPS的总机制 利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强 但其EPS并不太严重 原因是该药同时阻断DA神经元突触前膜的5 HT2a受体 引起DA的脱抑制释放 部分抵消了药物对D2受体的阻断 使EPS减轻 属于中等强度的EPS 氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体 同时还有抗胆碱作用 类似苯海索 减轻了EPS 另外氯丙嗪还可以抗H1受体 可以强化抗胆碱作用 改善EPS 所以氯丙嗪的EPS较少 氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱 EPS较轻 另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用 同时又可以阻断DA神经元突触前膜的5 HT2a受体 所以EPS很少见 CompanyLogo 下丘脑 漏斗通路DA通路 该通路激动时强效抑制催乳素释放 氯丙嗪阻断D2受体 催乳素脱抑制释放 高到一定程度时就是高催乳素血症 当催乳素 20 g L 称为高催乳素血症 当催乳素 30 g L 可以出现高催乳素血症的症状 当催乳素 200 g L 必然有高催乳素血症的症状 高催乳素血症的症状 1 乳房 男性表现为乳房女子化 女性肥大一般不是问题 但有可能出现胀痛或触痛 溢乳等 2 生殖症状 正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚 没有受孕就会血管收缩 缺血 缺氧而坏死 子宫内膜脱落而来月经 催乳素抑制雌激素和孕激素 引起月经延长或闭经 超过3个月不来月经 3 雄激素降低 雄激素维持两性性欲 催乳素增高导致雄激素降低 从而引起男性 女性的性欲下降 男性表现性欲低下 阳痿 快感缺失 精子量下降 高催乳素血症的处理 CompanyLogo 下丘脑 漏斗通路DA通路 1 减药 利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的 利培酮引起EPS较低 但其引起高催乳素血症方面并不轻 因为其阻断DA神经元突触前膜的5 HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多大作用 机制不明 舒必利是D2受体和D3的阻滞剂 其阻断的效应并不强 但穿过血脑屏障的量较少 故需要大剂量才能维持有效的治疗作用 引起EPS较轻 进入中枢黑质 纹状体通路的药物较少 但下丘脑 漏斗通路在垂体 位于血脑屏障之外 当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强 引起高催乳素血症的作用较强