（应用化学专业论文）有机无机复合生物材料的制备研究.pdf

摘要 生物材料作为缀织工程的一个熏要研究领域，强临床上其有广泛的应用。生 物材料种类繁多，特性各异，能在一定程度上满足鼹求；但一般都稃在诸如强度 不够、降解速率不甄配等自旁难l 冀克服的缺点。摹予此，选糟两种物质律为基礁 材料，将其按照一定的方式加以复合，发撵各自优点，可以提高综合性能。 硫酸钙作为生物材料，鬟有良好的生物相容蛙、可降解嚷l | 雯瞧，应用历受悠 久：但是，硫酸钙降解较快。具有良好生物糨容性和降解 生的天然( 合成) 聚合 耱，一般也懿有细脆谖剐信弩，常用作生耪掌芎科；稳是，飘械强度= 稀降解逮度等 与材料本身相关的因素难以控制。本文以硫酸钙和聚合物为基础材料，利用模板 技零和模瓠生物矿纯的方法翻备聚会物瓣i 酸钙复合生物丰毒瓣，蔽遮蜀优稼性能 的目的。主要内容包括以下方面： 第一，究聚禧硫酸酯豹涮备及其往能磷究。在溯备中，分辑了磉纯试藕嗣量、 反应温度和裁应时间等因素对产物含硫量和驭代度的影响；含硫量与水溶性的相 互关系；壳浆耱及巍聚糖巯羧酯潼会溶滚静毪蔟。遴过璜纯反应，可在壳聚糖懿 分予上引入活性基豳- s 0 3 。，为后续模拟生物矿化提供可能。 第二，不露榜鬟粒粒径狡律晶体模稷兹澍备。黩瓣襄液聚合彝分散聚合法合 成了单分散聚苯乙烯( p s ) 微球，分析了乳化剂用羹、单体用量或溶剂极性对乳 滚聚合或分漱聚合瓣影睫：痰用s t o b e r 法合成了摹分鼗二襞伍硅( s i 0 2 ) 徽球， 分析了氨水用量对反应的影响。p s 微球或s i 0 2 微球经重力 沉降、自组装和焙烧 等簸毽过稷，生残爨鑫夏终稳夔胶体鑫俸揆缀，毙较了这掰嵇模援救舅嗣。 第三，聚合物多孔模板的制各。根据聚合物的不同性质，选择聚苯乙烯戚二 氧纯建狡钵豢薅模投，将聚仑秘壤入模叛豹魏辍孛，然惹选撵牲除去聚苯乙烯或 二氧化硅，得到具商反蛋白石结构的聚合物多孔模板。对填充次数、溶液浓度、 溶液搬牲等彩确填炎效暴懿糖关因素透行了讨论。 第四，生物矿化与复合生物材料的制备。聚合物多孔模投的空腔为模拟生物 矿化戗遥了赫提条 譬，逶过交替浸澎，a 2 + 秘s 0 4 2 - 凌孔中缝合生残璇酸钙蕊髂。 晶体在生长过程中，大小受到孔的限制，并垮聚合物交织缠绕在一越，形成一个 完熬豹网终体系，扶嚣生戏蠢极，无飒复合生貔材料。 关键词：壳聚糖硫酸酯，胶善拳晶体模扳，多彳l 模板，硫酸钙，生物矿纯，复合生 物材料 a b s t r a c t a sa l li m p o r t a n tr e s e a r c hf i e l do ft i s s u ee n g i n e e r i n g ，b i o m a t e r i a l sa r ew i d e l y u s e di nt h ec l i n i c t h e yh a v em a n yk i n d sa n dd i f f e r e n tc h a r a c t e r s ，a l t h o u g ht h e ya r e u s e f u ls o m ee x t e n t ，d i s a d v a n t a g e ss u c h 船l e s ss t r e n g t h ，u n s u i t a b l ed e g r a d a t i o n c o m p a r e dw i t ht i s s u eg r o w t hc a n t b eo v e r c a m eb yt h e m s e l v e s b a s e do nt h i s ，t w o d i f f e r e n tm a t e r i a l sa r es e l e c t e da sb a s i ct of a b r i c a t ec o m p o s i t em a t e r i a l s ，t h i sc a l l i n a k ef u l lu s eo f a d v a n t a g e so f e a c ho t h e ra n di m p r o v ei n t e g r a t e dp r o p e r t y a sak i n do fb i o m a t e r i a l s ，c a l c i u ms u l f a t e ( c a s 0 4 ) w a su s e dl o n ga g o c a s 0 4 h a sg o o db i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e g r a d a b i l i t y , b u ti t sd e 舒a d a t i o nr a t ei st o oq u i c k a n dc a l l tm a t c hw i t ht h eg r o w t ho fn e wt i s s u e p o l y m e rw i t hg o o db i o c o m p a t i b i l i t y a n db i o d e g r a d a b i l i t yi sa l w a y su s e da sb i o m a t e r i a l s ，m o r ei m p o r t a n t ，t h e yp o s s e s sc e l l r e c o g n i t i o ns i g n a l b u tm e c h a n i c a lp r o p e r t i e sa n dd e g r a d a t i o nr a t ec a n tb ea d j u s t e d e a s i l y i nt h i sa r t i c l e ，w ec h o o s eg a s 0 4a n dp o l y m e ra sb a s i cm a t e r i a l s ，a n de x e r t t e m p l a t et e c h n i q u ea n db i o m i n e r a l i z a t i o nm e t h o dt of a b r i c a t ec o m p o s i t eb i o m a t e r i a l s b yt h i sw a y ，t h ep e r f o r m a n c eo fm a t e r i a l sw i l lb eo p t i m i z e d m a i nc o n t e n t sa r e f o l l o w e d f i r s t l y , s u l f o c h i t o s a ni ss y n t h e s i z e da n di t sp r o p e r t i e sa r ed i s c u s s e d t h ef a c t o r s w h i c hi n f l u e n c es u l f u rc o n t e n ta n dt h ed e g r e eo fs u b s t i t u t i o na r ea n a l y z e d ，t h e s e i n c l u d ed o s e so fc h l o r i d es u l f u r i ca c i d ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m e i na d d i t i o n ，t h e i n t e r r e l a t i o nb e t w e e ns u l f u rc o n t e n ta n ds o l u b i l i t yi sd i s c u s s e d ，a n dt h eq u a l i t yo ft h e s o l u t i o no f c h i t o s a na n ds u l f o c h i t o s a ni ss t u d i e d b ys u l f o n a t i o nr e a c t i o n ，a c t i v eg r o u p o f s 0 3 c a nb ei n t r o d u c e dt oc h i t o s a nm o l e c u l e ，t h i so f f e rt h ep o s s i b i l i t yo ft h e f o l l o w i n gb i o r n i n e r a l i z a t i o n s e c o n d l y ，c o l l o i d a lc r y s t a lt e m p l a t e so fd i f f e r e n tm a t e r i a l sa n ds i z e sa r ep r e p a r e d m o n o d i s p e r s ep o l y s t y r e n e ( p s ) p a r t i c l e sa r es y n t h e s i z e db ye m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n a n dd i s p e r s i o np o l y m e r i z a t i o n ，t h ei n f l u e n c eo fd o s e so fe m u l s i f i e ra n dm o n o m e r , p o l a r i t yo fs o l v e n ti sd i s c u s s e d m o n o d i s p e r s es i l i c o nd i o x i d e ( s i 0 2 ) p a r t i c l e sa r e s y n t h e s i z e db ys t o b e rm e t h o d t h ei n f l u e n c eo fd o s e so fa m m o n i ai ss t u d i e d t h r o u g hg r a v i t ys e d i m e n t a t i o n ，p sp a r t i c l e so rs i 0 2p a r t i c l e st u r ni n t oc o l l o i d a l c r y s t a lt e m p l a t e so fo p a ls t r u c t u r er e s p e c t i v e l y ，t h e i rs i m i l a r i t i e sa n dd i f f e r e n c e sa r e c o m p a r e d t h i r d l y ，p o r o u st e m p l a t e so fp o l y m e ra r ep r e p a r e d a c c o r d i n gt od i f f e r e n t c h a r a c t e r so fg i v e np o l y m e r , p so rs i 0 2c o l l o i d a lc r y s t a lt e m p l a t e sa l ec h o s e n ， p o l y m e ri sf i l l e di nt h ep o r ec a n a lo ft h et e m p l a t e w h e nt h ef i l l i n gi sf i n i s h e d ，p so r s i 0 2i sr e m o v e ds e l e c t i v e l y , a n dp o r o u sp o l y m e rt e m p l a t e sw i t hi n v e r s eo p a ls t r u c t u r e a l eo b t a i n e d s o m ef a c t o r ss u c ha sf i l l i n gd e g r e e ，s o l u t i o nc o n c e n t r a t i o na n dp o l a r i t y w h i c hi n f l u e n c et h ef i l l i n ge f f e c ta r ed i s c u s s e d f o u r t h l y , b yb i o m i n e r a l i z a t i o n ，c o m p o s i t eb i o m a t e r i a l sa r ep r e p a r e d t h ep o r o u s p o l y m e ro f f e r st h ep r e m i s eo fb i o m i n e r a l i z a t i o n a m o u g ha l t e m a t es o a k ，c a 2 + a n d s 0 4 z 。e n t e rt h ep o r ea n dc o m b i n ee a c ho t h e rt oc h a n g ei n t oc a s 0 4c r y s t a l s d u r i n g t h eg r o w t ho fc r y s t a l ，t h e ya r ec o n f i n e di nt h ep o r ea n dc a nn o tg r o wf l e e ，a n dt h e c r y s t a l si n t e r l a c ep o l y m e rt of o r mai n t e g r a t en e t w o r k t h ec o m p o s i t em a t e r i a l so f o r g a n i ca n di n o r g a n i cc o m p o u n d sa r ec r e a t e db yt h i sw a y k e y w o r d s ：s u l f o c h i t o s a n ，c o l l o i d a lc r y s t a lt e m p l a t e s ，p o r o u st e m p l a t e s ，c a l c i u m s u l f a t e ，b i o m i n e m l i z a t i o n ，c o m p o s i t eb i o m a t e r i a l s 独创性声明 本人声骥疑呈交豹学像论文是本人在警矮指导下进行静磅究王终襄取簿熬 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人己经发表 或撰写过的研究成巢，也不镪会力获褥丢遽盔兰残其它教旁极孛棼戆学像戏涯 书丽使用过的材料。与我一间工作的嗣志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 做7 明确弱说明劳表示了谢意。 学位论文作者煞名： f 歪黟 农 i 签字日期；0 口p 弓年，矿月，疗日 学位论文版权使用授权书 本学整论文 擘者完全了解 羞灌塞皇有关保留、霞稍学位论文豹规定。 特授权丢逮太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，籍采矮影印、缩秘或季j 捺等复制手段保存、汇编欲供套阅或借馘。目意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 傈密豹学位论文在解密压逶蠲本授稷说明) 学袋论文终器签名：f 乏节杪 导戆签名： 高耋手 签字e t 麓：口。事年月o # 赫签字麓赣：立护3 年建殍潮霸 第一章绪论 1 1 生物材料 第一章绪论 1 1 1 基本概念 生物材料”1 即生物医学材料，它是指以医疗为目的，用于与组织接触以形成 功能的无生命的材料。生物材料是生物科学和材料科学的交叉，与化学和医学均 密切相关。 按照形成过程和方法的不同，生物材料通常可分为两类：一是天然材料，即 由生物过程天然形成的材料，如结构蛋白( 胶原纤维、蚕丝等) ，生物矿物( 骨、 牙、贝壳等) 和复合纤维( 木材、竹等) ：二是合成材料，即可用于取代、修复 活组织的人造材料。 1 1 2 重要性质 生物相容性是生物材料的重要特性，包括材料反应和宿主反应两个方面。材 料反应是指材料在生物活体中的响应，主要包括材料在生物环境中被腐蚀、吸收、 降解、磨损和失效。宿主反应是指材料存留于生物系统期间引起的活体系统对材 料的反应，包括材料植入部位的邻近组织对材料的局部反应，以及远离材料植入 部位的组织和器官，乃至整个活体系统对材料的全身反应。宿主反应是由于构成 材料的元素、分子或其它降解产物在生物环境作用下，被释放进入邻近组织乃至 整个活体系统而造成的。 1 1 3 主要新材料“1 1 1 3 i 生物降解材料 生物降解材料主要是指那些在植入人体并经过一段时问后，能逐渐被分解或 破坏的材料。 材料在体内的降解和吸收是受生物环境作用的复杂过程，包括物理、化学和 生化因素。物理因素主要是外应力；化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用；生 化因素主要指酶和微生物。由于植入体内的材料主要接触组织和体液，因此水解 ( 包括酸碱作用和自催化作用) 和酶解是最主要的降解机制。 影响材料降解速度的因素很多，其中起决定作用的是材料本身的化学结构。 除此之外，材料对水的渗透性、材料的致密性等也起着重要作用。 第一章缀论 1 1 3 2 组织正程材料与人工器官 组织工程材料楚为组织修复与煎建丽产生，包括软组织鞠硬组织。组织工程 材料按性质和应用大致可以分为：嫩物降解材料、缀织引导材料、缀织诱导材料 和缎织隔离材料。 组织工程中的人工器宵包括：入工皮肤、入工肝、人工血液、人工神经、人 工鹿管等。 1 1 3 3 口腔材料 精于修补、替代映损的牙齿的率芎辩，或者角来修补缺损的颁面软硬缀舔，恢 复冀解剖形态、功能和美观的材料，以及口腔预防保健和对畸形的矫治等医疗活 动审耩使两拘各种事孝释，均耀口腔秘辩。 口腔材料种类繁多，按品种可分为有机高分子、金属材料和无机材料等：按 露途可分螽瀵充较瓣、露搂瓣辩、横鼙秘精、叉齿毒考辩、懿矮兹料、疆入祷料稻 预防保健材料，以及颌面修复材料、衬层材料、包埋材料、蘑平抛光材料等。 1 1 3 4 控制释放材料 控摹l 释放是费蕊妨疆恒定戆速发、在定静瑟重阕内献程拳辜孛释赦懿过稔。控 制释放可使药物在m 液中保持对疾瘸治疗所需的最低浓度，避免常规给药中浓度 镰驾蠛穰低翡弊壤，竞驻了镶毫懿菸糖中毒，演祗瓣治疗无效翰溺菇。 在药物控制释放体系中，材料作为药物的载体而存在，并起关键作用。与传 装蘩黪潮砉l l 中懿赋形裁不嚣，在药耪释藏体系中药锈鼗体嚣越爨药携缓器、簿囊、 延长寿命及用药简慢的作用。目前，用作药物载体的材料大多是高分子材料，包 括天然毫分予秘器，泼蛙熬天然裹分子接誊善润会或黪毒分予毒孝辩。 l ，l 。3 5 绩生麓鼹糖料 细胞与细胞外基质所组成的物质、能量和信息传递的丌放体系对环境刺激的 蹰应跫毫凄 # 线性熬，谚嚷成来源予侮系稷互传爱趣赢度捺凝。深入了艇生穆大 分予的协调相互作用，模仿矮协同行为来构思生物隈学材料，可使材料具有所期 望的瘩主晌敷，即实域智能化。 仿生智能材料包括：( 1 ) 刺激响应高分子凝胶，即结构、物理性质、化学性 质可以随外棼丽境( 溶滚的缀袋、p 鞭值、离子强度、涅度、光强度、电场等 改变而变化的凝胶。( 2 ) 刺激响应饿药物释放体系，郎从分子水平对药物进行设 计与纽装，以控制药物活性及药物程体魂的馋用途径和随时嘲能变化情况。( 3 ) 篇一章绪论 仿嫩膜材，即模拟生物膜的选择渗透性，以膜蛋白质作为仿生模型所研制出的智 能离分子鼷材，翔人工褫瓣膜，生物传惑器等。 l 。1 4 生物材辩的表瑟浚性 研究袭明，材料表西的成分、结构、电萄、形态及疑亲水疏承性，都会影 响材料与擞物体之间的相蕊作用，通过物理、化学、生物等方法可使生物木孝料的 生物相容憾得到大幅度改镶。 材料表面修饰是材料改性最赢接的方法，包括种植肉皮细胞、涂布囱蛋白 涂层、聚氧化乙烯表面接技、表磷倒入磷月旨基团等。另外，等离子表面改饿、离 子注入表瑟改往也是生裙车牙科表西改性酌常用方法。 1 2 组织工程与酱组织工程 1 2 。l 缀缀工程 组织工程1 词由w o l t e r 于1 9 8 4 年最先提出，特指觚管组织的体外构建。 广义豹组织工程概念由美强国家科学基金会于1 9 8 7 年确立，萁概念定义为应用 细胞生物学和工程学的原理，研究汗发能修复、改蘅损失组织及其功能的擞物替 代貔的一门辩学。缝织工弦包括戳下西个要素：种子缅稳、基质孝芎料、生长嚣子 和培养环境。 i 2 1 1 种子缁穗 组织工程中的种子细胞是指通过培养、增殖等环节，最后形成组织的原始 缁藤。狰予维蕤蔽攥萁来灏可以分为三类“3 ：自体缁麓、溺释舅舞缭斑窝髯释弄 体细胞。 在缝织工程磷究中，入类自身鹣垂俸纲缒仍熬是嚣前褥子绥稳静主要塞源。 动物细胞作为一异种异体细胞，来源广泛，但易引起免疫排斥反应；虽然i 鹱年来 静转基因技术可使劲耱携鬻人类基瓣瑷减少乃至避凳免疫撵斥反瘦，瞧动秘体内 可能感染的多种病海和细菌会导致人类其它疾病的产生。人类自身的异体细胞， 来源有羧，癍用龟不多。 。_ 一 l 。2 。1 2 基矮枣砉辩 基质材料类似于人体绷胞外綦质，是种子细胞以及细胞生长网子的载体。 墓蒺誊| 趱珏不 叉影璃缨飚瓣生物学行为移壤奏效攀，悉基决定羞移攘矗熊否与 机体很好地适应、结合以及修复的效果，是关系到组织工程能否真正应用于临 第一章绪论 床的个关键因素。 基质材料应具有阳i 引生物相容性、生物可降解性、三维多孔结构、良好的 材料一细胞界面、可塑性和一定的机械强度、灭菌性能等基本要求。 1 2 1 3 生长因子 生长因子是具有诱导和刺激细胞增殖、维持细胞存活等生物效应的蛋白类物 质，它对促进细胞增殖、组织或器官的修复和再生都具有重要的作用，是组织工 程的重要影响因素之一。 生长因子分为曲3 ：骨形态发生蛋白( b m p ) 、转化生长因子1 3i ( t g f bi ) 、 碱性成纤维细胞生长因子( b f g f ) 、胰岛素样生长因子( i g f 一1 、i g f 一2 ) 、血管 内皮细胞生长因子( v e g f ) 、表皮生长因子( e g f ) 、神经胶质生长因子( g g f ) 、 软骨调节素一i ( c h m i ) 、血小板衍化生长因子( p d g f ) 和角朊细胞生长因子 ( k g f ) 。 1 2 1 4 培养环境 组织工程中的细胞培养环境，一般认为应当是三维的，因此微重力效应下细 胞三维培养技术倍受推崇。大量实验证明：在无重力条件下，细胞在三维快速增 殖和扩张，并具有较高的生物活性。但是，在无重力条件下，细胞基质会受到损 伤，从而导致细胞与组织功能的损伤。另一方面，人体细胞的种类繁多，不同组 织和器官所在的生理环境也千差万别。因此，在某些特定环境中应用的组织，只 能在特定的环境条件下培养才能符合i 临床应用的要求。 1 2 2 骨的组成和结构 骨组织是人体中最坚硬的组织。骨是人体的主要支架，支持着肌肉并保护着 颅内和胸腔中的器官。骨含有骨髓，可形成各种细胞。 骨组织由细胞、纤维和基质组成，纤维和基质共同构成板状结构的骨板，骨 细胞位于骨板间，共同组织骨单位，如图1 一l “。1 所示。 1 2 3 骨组织工程的研究内容 在临床上，骨缺损、骨不连的修复一直是医学界的棘手问题，传统的修复方 法如自体骨移植、异体骨移植等，在不同程度上存在着供体来源有限、免疫排斥 反应等问题。为解决这些问题，便产生了骨组织工程。骨组织工程的研究主要包 括种子细胞、基质材料、骨的构建三个方面。 第一章绻论 黼i - i 骨的结聿每 f i g u r e1 - 1t h es t r u c t u r eo f b o n e 骨组织工程的种子细胞必须具备以下特点3 ：取材容易，对机体损伤小： 在钵终培券中象定 毽分纯为成骨潮貔，著爨骞较强浆隔饯繁碴蕤力；疆入橇 奉后 能邋应受区的环境并保持成骨活性。种子细胞主要包括以下几种： 1 ) 嚣：耱予缨撬最早选择鲍怒憝耱嚣袋薪生蠢。赉嚣块渍健爨豹缨稳主要 含四种成分：骨外膜细胞、骨内膜细胞、骨细胞和米分化的间充质细胞。利用骨 终毙来源获缮嚣至蒌穗在体强铰荔定囱分纯为蔽嚣绥魏著残费，毽囊予无论瓤耱嚣 或新生骨，都会造成新的创伤，且获取困难，所得细胞数爨有限，因此其应用前 景受到较大羧割。 ( 2 ) 骨膜：骨膜分为内外两层，骨外膜中含有骨原细胞、成纤维细胞、成骨 缨臆和酸嚣缀臆。黪原绥骢摄持着分位潜旋，可蓑激活、壤娥、分诧为成嚣缨疆。 取骨外膜培养可分离出成骨细胞“，并有很强的繁殖分化为成骨细胞的能力。 ( 3 ) 嚣辨组织；冬静上皮、骨、羧钙骨基凄或8 静植入器癸组织，可鸯舆位 成静现象，提示在骨外组织中也可能存在骨母细胞，在一定条件下可转化为成骨 细巍并发撂功能。铡妇，家兔皮获成野缝缨胞在体羚培养不莰毙产生糖多耱秘狡 原等基质成分，还商钙盐沉积，及新生骨组织形成“。证明皮肤成纤维细胞在体 外有戚骨的潜能。 ( 4 ) 骨髓：骨髓的成骨能力来自骨髓基族干细胞，它具有多向分化潜能，可 分化为成骨细胞、成纤维缨邈、成肌细照、脂肪细腿和网状缨胞。在诱导因子 乍 用下，可使其向成精细胞分化，这袋明骨髓基质具有很强臼勺成骨潜能“。 ( 5 ) 艇脓干细瑰：出早期胚胎细胞分离键到的，能在体外疑期培养豹，崮度 末分化的细胞。通过对胚胎于细胞的定向分化诱导，使其向成骨细胞转化，有望 在今后作为臀组织工程的种子细胞。 第一章绪论 骨的构建方式有三种：基质材料与成骨细胞：基质材料与生长因子；基质材 料、成骨细胞与生长因子。 l _ 2 4 骨组织工程用生物材料 骨组织工程中的生物材料主要用作细胞支架，一般称作基质材料或支架材 料。材料具有以下几个方面的作用：( 1 ) 作为连接细胞和组织的框架：( 2 ) 作为 信号分子的载体；( 3 ) 作为骨组织增殖分化和新陈代谢的场所；( 4 ) 材料表面的 特殊位点与细胞发生特异性反应。 1 2 4 1 材料的性能要求 用于组织工程的生物材料应该具有以下五个方面的性能要求”： ( 1 ) 良好的组织相容性：即材料对移植细胞和临近组织无免疫原性不引 起排斥反应。在生理环境中，材料除了接触水、无机盐外，更有蛋白质、细胞、 组织和器官等生命有机体，因此材料对所有这些生命有机体的作用和影响就变得 至关重要，组织相容性即为评价该作用和影响的重要指标。 ( 2 ) 良好的生物降解性：材料只起暂时性的载体和支撑作用，一旦细胞发 育成组织，就要求材料降解并能为人体细胞所代谢和吸收，而且降解速率应与细 胞生长速率相适应，降解时间应能根据组织生长特性而人为调控。 ( 3 ) 良好的细胞界面：材料应有良好的表面活性，以利于细胞的粘附生长： 更重要的是应能激活细胞特异基因的表达，维持正常的细胞表型。 ( 4 ) 三维立体多孔结构：材料应加工成三维立体结构孔隙率达到9 0 ； 要有较高的面积体积比，以利于细胞的粘附生长、血管神经的长入、营养液的渗 入和代谢产物的排出。 ( 5 ) 可塑性和机械强度：材料可预制成所需的行状，并具有一定的机械强 度，为新生组织提供支持，在植入宿主体内可保持一定时间，直到新生组织形成 并具有一定的外形之后再降解。 1 2 4 2 材料的分类 按照材料物理化学性质不同可分为：医用金属材料、生物陶瓷材料、天然高 分子聚合物材料、合成可生物降解聚合物材料和复合生物材料。 ( 1 ) 金属材料。金属材料在医学上应用历史悠久，是最早被采用的生物材 料，有较高的强度和韧性，适用于硬组织系统的修复”“。金属材料主要包括不 锈钢、钴铬合金、钛及其台金等。不锈钢的机械性能好，易加工，且价格低廉： 但耐腐蚀性差。钴基合金具有优异的耐腐蚀性、耐磨性及机械性能：但对成骨细 第一章绪论 胞蠢一定的毒性作愿。钛及其合金属于惰性金属，不影响成嚣缨胞瞪羞、生长和 代谢：但钛的耐磨性能不好，应力腐蚀较明显，作为承力臂材料有一定的弊端。 从总体上说，众属材料缺乏生物活性，难以与嚣组织键台，其成用具礴一定 的髑限；大多数医蹋金属弹性模量眈骨高，易造成骨应力暇收，引起种植松动。 ( 2 ) 生物陶瓷材料。生物陶瓷材料种类繁多，按照k a w a h a r a 方法“”， 可分为：生物惰性陶瓷、生物活瞧陶瓷和生物降解陶瓷。 生物惰性陶瓷，具有耐磨损、耐腐蚀、不易降解等特点。与组织间发生形态 结合。该类陶瓷包括氧纯铝陶瓷、鬣纯错陶瓷、氧化钛陶淹等。 生物活性陶瓷，在体内有一定的溶解，部分参与体内新陈代谢，对骨细胞的 生长其有诱簿作焉，与组织阉发生垒! 物活经结合。该搽陶瓷魍括生物活性玻璃“”、 羟糕磷灰石陶瓷n ”簿。 生耪降解海瓷，在律内溶解瘦较大，溶解产耪参与机体瀚薪陈代谢，祓组织 吸收利用，在种植部位生长出新的骨组织，与组织间发生替换。该类陶瓷包括磷 酸爨羯瓷、磷酸钙黉东涎、硫酸钙餐。 ( 3 ) 天然高分子聚合物材料。该类材料主要包括胶原、明胶、纤维蛋白、海 藻黢镳、透骥矮酸，壳聚耱等。 胶原”“”3 是哺乳动物体内数量最为丰寓的蛋白，具有良好的生物相容性、 簿黧疆牧毪鼗 鑫藐舔瞧，在丘盘、鬣邈携盈愈合、黪海嫠瑟敷精、嚣移植替 弋毒手 料、组织再生诱导物等方面应用广泛。但胶原具有降解快、机械强度小等缺点。 疆获是羧藤懿鼹部泰瓣产物，冀氨基酸缀残窥黢魇狂瓤，在生秘车辛辩中较多 地用作粘合剂和成型剂。 纾维蘩螽”23 楚较早移较多镬怒豹生秘医学褪瓣之一。纤维羹鑫其鸯鑫好 的生物相容性，并具有介导细胞间信号传导及相互作用的性能。研究表明，纤维 蛋篷凝获帮终壤蛋鑫三维支蘩能缀妊建维持较营缨熬涎表墅，键遴缎蕤增筵j l 缯 胞外基质形成。但是，纤维缀白的机械强度小，降解时间难以控制。 海藻酸镳是歇海豢或海藻孛提取鲮一秘多耱黪镶盐，糖黠分予鹱量在7 1 5 万左右。海藻酸钠具有良好的生物相容性，无毒，具有生物粘附性，易粘附在湿 润缀织上，较多地弱 乍剑伤骖复穗糕积穗簇绘莼系绕麴糖隧毒季鹳。 透明质酸是一种由n 乙酰一d 葡萄糖胺和d 一葡萄糖醛酸构成的二糖单元重 复交咎连接繇形成懿线牲多耱，广泛分毒予动物懿缀织中n 1 。透明质酸在溶 液中星无规则卷曲状态而具有高粘弹性、可甥性、渗透性和流变性，间时具商低 免疫原性即良好的生物相容憷o “”1 ，是一静在临床上，露途十分广泛的生物叛学 材料。 第一章绪论 壳聚糖“”具有很多独特的性质：结构中所含的可衍生化活性羟基，可以用 来负载生物活性因子；水溶液中阳离子性质及高电荷密度，有利于细胞粘附和用 来离子改性；良好的生物相容性、生物可降解性和无毒性；易于制备成微相分离 结构、多孔结构和纤维结构，即从结构上可适用于多种组织体系。这些性质决定 了壳聚糖在“7 1 软骨、骨及皮肤等组织工程领域具有很高的应用价值。 天然高分子材料的共同特点是生物相容性好，具有细胞识别信号，有利于细 胞黏附、增殖和分化，但机械强度和降解速度等与材料本身相关的因素难以控制。 ( 4 ) 合成可生物降解聚合物材料。该类材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、 聚酸酐、聚原酸酯、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物等。 聚乳酸9 州具有良好的生物相容性、可降解吸收性和无毒性，它在人体内 最终代谢产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是人体正常代谢的产物，不会在 器官内聚集。聚乳酸作为骨修复材料是一种中等强度的材料，且缺乏骨结合能力， 其水解生成乳酸的速度受p h 值的影响较大。 聚乙醇酸”是目前比较常用的生物材料之一，在体内降解产物为羟基乙酸。 聚乙醇酸具有良好的生物相容性，作为软骨组织工程基质材料能很好地诱导、促 进软骨的黏附、增殖和分化，形成软骨组织。但是聚乙醇酸降解较快，易崩裂塌 陷；而且由于聚乙醇酸降解过快，降解形成的产物单体羟基酸易在局部聚集，会 造成局部p h 值下降，使细胞中毒乃至死亡。 聚酸酐。”易水解，它以表面溶饰的方式降解。聚酸酐在降解过程中，聚合 物的组成对降解速度起着决定作用，增加脂肪酸酐组分的比例可明显增加降解速 度。对聚酸酐的毒理学的综合评价认为，聚酸酐的生物相容性很好。 聚原酸酯”是由多元原酸或多元原酸酯与多元醇在无水条件下缩合而成， 为疏水性聚合物，在一定条件下其表面与水分子相互作用发生“融蚀”过程，使 之降解，降解产物无毒，无副作用。 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物p l g a 。“1 ，具有良好的生物相容性、生物降解性 和机械性能，用作药物、生物活性物质、激素等控制释放系统的载体材料，体内 埋植材料，支撑修复材料，骨折内固定材料和组织工程支架材料。影响p l g a 降 解的因素主要有温度、p h 值、分子量、分子构型，聚乳酸和聚乙醇酸在共聚物 中的组成比例、材料的孔隙率等等。 ( 5 ) 复合生物材料。与单一组分或结构的生物材料相比，复合生物材料 的性能可以调节。通过选择合适的复合组分或结构，改变组分之间的配比，可以 得到降解特性和力学性能均可调，并相互匹配以适应不同场合的材料。复合材料 的性能优势主要体现在以下两个方面：降解模式和降解速率的可调性；力学性能 第一章绪论 的增强和改善。 复合材料主要有：有机有机复合材料。该类材料的研究集中在可降解高 分子材料之间的复合上，如明胶壳聚糖；金属，无机复合材料。通过一些物理 或化学手段( 等粒子喷涂、电化学沉积等) 在金属表面形成一层磷酸钙盐，能大 大改善金属材料表面的生物相容性，并与周围的骨组织形成良好的骨性结合； 有机无机复合材料。与前两种复合材料相比，有机无机复合材料是研究最为深 入和广泛的一种，其主要用途在于修复和重建人体的硬组织，作为骨修复或骨固 定材料来使用。有机无机复合材料结合了有机组分的韧性和无机组分的刚性， 充分利用了无机组分或部分有机组分的生物活性或降解性能。 有机无机复合材料包括三类，即基于磷酸钙( 羟基磷狄石和磷酸三钙) 的 有机无机复合材料、基于生物活性玻璃的有机无机复合材料、模拟人工骨的有 机无机复合材料。 复合材料能在很大程度上改善材料的生物学性能和力学性能，但仍不能很好 地满足生物体( 人体) 对材料的要求。因为经过漫长时间物竞天择的优化，生物 体的结构几近完美无缺。因此，模拟生物矿物的形成过程制备仿生材料则更能接 近生物体的要求，具有良好的应用前景。目前，国内外在该领域的研究相当活跃。 1 3 生物矿化 1 3 1 基本概念 生物矿化。”3 “，是以少量有机大分子( 蛋白质、糖蛋白或多糖) 为模板，进 行分子操作，从而控制矿物相的成核及生长并高度有序地组合成无机材料的过 程。生物矿化区别于一般矿化的显著特征是“3 ：它通过有机大分子和无机离子在 界面处的相互作用，从分子水平控制无机矿物相的析出，从而使生物矿物具有特 殊的多级结构和组装方式。生物矿化中，由细胞分泌的自组装的有机质对无机物 的形成起模板作用，使无机矿物具有一定的形状、尺寸、取向和结构。 生物矿化是一种广泛而复杂的固液相间、有机物和无机物间的物理化学过 程。它同时受热力学、动力学和生物学等因素的控制和影响。生物通过。“】设置矿 化位、调节微环境、提供有机质、搬运离子等来控制生物矿化作用的方向和过程。 1 3 2 过程控制 生物矿化过程可分为四个阶段。“1 ：( 1 ) 有机大分子的预组织。在矿物沉积f j i 构造一个有组织的反应环境，该环境决定了无机物成核的位置。( 2 ) 界面分子识 第一章绪论 别。在己形成的有机大分子组装体的控制下，无机物从该溶液中在有机无机界 面处成核。( 3 ) 生长调制。无机相通过晶体生长进行组装得到亚单元，同时形态、 大小、取向和结构受到有机大分子组装体的控制。( 4 ) 细胞加工。在细胞参与下 亚单元组装成高级结构。 上述过程给无机复合材料的合成以重要的启示：先形成有机物的组装体，无 机先驱物在组装聚集体与溶液的界面处发生化学反应，在自组装体模板的作用 下，形成无机有机复合材料。 1 3 3 贝壳生物矿化 在生物矿物中，软体动物壳的形成是有机大分子控制最复杂、最有序的一个 过程“。贝壳具有几种常见的结构类型，即珍珠层、叶片层、棱柱层、交叉叠合 层和复合层片，如图1 2 所示。 图1 - 2 贝壳的结构类型 f i g u r e l - 2s t r u c t u r a lt y p eo fs h e l l 贝壳生物矿化的中心问题”2 1 在于有机大分子如何控制无机晶体的成核、生 长、空间形态以及定位。有机大分子指导晶核形成的过程类似于酶与底物之间的 相互作用：即有机大分子的作用是降低晶核形成的活化能。在该过程中，有机大 分子本身的结构是控制特定晶核形成的关键。静电相互作用、氢键、晶格匹配、 立体化学互补是无机一有机相互识别的重要因素，目前一致认为可溶性有机质中 的天门冬氨酸是结合c a ”，控制晶体形成的关键因素，同时，细胞代谢在晶核形 成过程中也起着重要的控制作用。 第一章绪论 1 3 4 碳酸钙的模拟生物矿化 生物碳酸钙。7 1 是自然界中分布最广的一类生物矿物，其组成除了无机相的 c a c 0 3 外，还含有少量的有机质，包括水溶性有机质( s m ) 和水不溶性有机质 ( i m ) ，s m 中富含阴离子基团，是控制碳酸钙结晶即选择性地形成方解石或文 石”。的重要因素之一。模拟碳酸钙的生物矿化，为合成特定的生物材料提供新 的思路和方法，是一件有意义的工作。 1 3 4 1 有机质对晶体形貌的控制 碳酸钙在如图1 3 所示“们的结晶过程中，无任何添加剂时 a t i 因( 1 0 4 ) 面 是最为稳定的晶面，总是生长成菱面体形态的方解石型晶体：当添加了有机质时， 除了发育( 1 0 4 ) 面以外，其它一些次稳定的晶面也保留在晶体最终形态中。一 般认为，当有机质通过分子识别选择性地与晶体某一方向面网相互作用时，会阻 碍其生长位置，使晶体在垂直该面网方向上的生长速度相对其它方向面网会大大 减小甚至停止生长，从而该面网相对稳定并体现在最终形态中。 图l _ 3 碳酸钙的结晶过程示意图 f i g u r e l 一3t h ef o r m a t i o no f c a c 0 3c r y s t a l s 1 3 4 2 有机无机界面的相互作用 有机与无机界面分子识别机制主要包括：静电作用、晶格几何匹配和立体化 学互补等。 ( 1 ) 静电作用。带负电荷的s m 螯合c a 2 + ，诱导出局部的阴离子( c 0 3 2 - ) 浓度增大，从而又进一步吸引更多的c a “，直到晶体前驱物浓度增大到有利于核 化。 ( 2 ) 晶格几何匹配。有机质模板的结构周期与晶体某一方向面网的周期f 晶 格参数) 相适应时，降低了无机相成核的活化能，会诱导晶体沿暖方向面网生长。 ( 3 ) 立体化学互补。有机无机界面处的有机头基和晶体中的无机离子配位 第一章绪论 体结构即窝问结构上达至0 互补，腻而达到相互识剐的效果。 1 3 。4 3 碳酸钙生物矿化的调节 ( 1 ) 胶原的调节“8 作用。胶原不改变碳酸钙的晶型，但胶原溶液豹浓度对 晶体的形态具有显著的影响：没有胶原存_ 谯对，得到完美豹菱形晶体：胶骤浓度 ，j 、予o 1 l ，菱形霄轻微缺陷：胶驻浓度程o 5 簖之褥辩，新面的生长受到激 发 胶原的浓度在5 - l o 1 时，层的厚度随胶原浓度的增加而变薄，同时部分面 上形成花繁获蚕案；胶原浓度大于l o 鲜辩，聚集袋球粒。原因在于：胶原在碳 酸钙各个晶面分布具有非均一性，且对特定晶面的生长具商限制作用，而这种作 霸又蘧蔫骏蘸浓度豹增大掰趋于鞠驻。 ( 2 ) 氨基酸“”的调节作用。带正电荷的碱性氨基酸( 精氨酸) 水溶液中， 褥凝足乎全部菇方解石型静碳酸钙：不带魄荷静中经氨基酸( 缬氨羧) 隶溶液中 得到了少缴球霰石型碳酸锊：带负电荷的黢性氨基酸( 天门冬氨酸和谷氨酸) 水 溶滚中，褥蠲了大豢静球霰石型辕羧锊。形成不霹磺酸钙懿原因在予：氨慕酸是 否能够提供与c a 2 + 相结合的位点以形成不间的晶种模板，指导碳酸钙的形成。 ( 3 ) 彝一嚣鬻糖附懿涌苓露震。在繇攘鞲静诱导下，碳酸镑懿结瑟习牲 发生明显的改变，即由纯水中生成方解石变为生成文石，而且环糊精的浓度对晶 鍪不产生影嫡，毽鞍低浓度辩生长怒熬鑫褡表瑟曼必缀蕊平溪。嚣獭耪对碳酸锈 结晶的诱导作用在于其分子中的一o h 与c a 2 + 之间的静电相互作用殿其分予与碳 酸锷晶辏懿莲瑟。 ( 4 ) p v p ”的调节作用。随着p v p 浓度的不同，所得碳酸钙晶体的形貌发 生变纯：p v p 浓度在0 5 时得到分数牲较好数球形碳酸镪，p v p 浓度在0 4 霹 得到菱形和球形混合型碳酸钙，其它浓度( 0 2 、o 3 、o 6 、0 + 7 、l + o ) 封 薅到菱形碳酸钙。凄理这耱壤况戆霹襞联嫒是随罄浓度豹增热，p v p 分予链豹 化学构象将由线型变为圆型再变为网型，而当其处于线型和网型构象时，化学能 量低，且c = o 毽审鳇氧溅予星共处于一个学嚣，墩孳| 溶滚申豹c a 2 + ，鼓聪澎藏 形貌为菱形的碳酸错。 ( 5 ) 卵麟骺，腿潮醇，壳浆耱复会狻”的调节圣# 躅。在该绺系申，皇残了球霰 石燃碳酸钙，并随着卵磷脂与胆固醇比例的增加，球霰石型碳酸钙的量增加。原 因在于：卵磷脂、腮固醇的加八影确了囊聚糖分子阉数弱鞠互 车用，改变了分子 闯的聚集方式：同时卵磷脂分子中带负电荷的磷氧酌键与壳聚糖的+ n h 3 + 产生较 强的静电吸弓| ，改变了电赘的分布，从嚣窝利于亚稳态嚣鼗石型碳酸钙的形成。 另外通过对卵磷腊、胆固醇、水三榴体系物化性质i 电位的研究，卵磷脂：胆 固醇 l ：t 时，多余的胆固雕与壳聚糖相互作用。使晶体生长豹界鞭比较稳定， 第一章绪论 能量较高的球霰石型碳酸钙的量趋于减少。 其它大分子如聚乙烯醇、聚丙烯酸“6 ”1 等对碳酸钙的沉积均有独特的调节作 用。由此可以知道：有机