软胶囊生产工艺技术及设备.doc

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概述软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形（0.150.3ml）、椭圆形（0.100.5ml）、长方形（0.30.8ml）及筒形（0.44.5ml）等，可根据临床需要制成内服或外用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。软胶囊的主要特点：、 整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。、 装量均匀准确，溶液装量精度可达1，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等。、 软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期。、 适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。、 可提高药物的生物利用度。、 可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。、 若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。、 此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。二、 软胶囊的制法、 配料（）药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。（）药物若是固态，首先将其粉碎过100200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。（）软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。（）在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.57.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。、 化胶软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.30.4：0.7.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温12小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。、 滴制或压制软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液（必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等），根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温（2030度）冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95乙醇洗涤后于3035度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。压制法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。、 干燥、 检查与包装检查剔除废品即可包装，包装方法及容器与片剂相同。三、 质量要求软胶囊的质量要求与硬胶囊相同。因各种原因，软胶囊本身存在着一些稳定性问题，如贮存期内的崩解不合格、胶囊内发生迁移等，但可通过调整增塑剂、改善工艺过程等方法加以解决。四、 主要生产设备、压制法进口设备转辊式软胶囊生产线：意大利法玛胶公司（PHARMAGEL）型号：CODE 320 MK62型速度：1.5-6转/分钟结构为AISI304不锈钢，产品接触部件为AISI316不锈钢带微润滑系统、清洁泵，无交叉污染，符合当前GMP要求产品灌装精度可达+/-1%，生产效率达99实行计算机控制设备外形尺寸：20007302000mm重量：990kg另外配备转鼓干燥笼、托盘、带加热温控的胶料及药料罐、对转式熔胶罐、废胶回收系统等辅助设备。相应的检测设备和仪器有：LEICA远程摄像、胶囊目测质检系统、胶囊硬度检测仪、旋转粘度仪等。还可配置全自动胶囊分拣机、软胶囊印字机等。2、全自动无缝软胶囊机a、生产厂家：北京天民科技开发公司、中国运载火箭技术研究院第十五研究所。工作原理及结构特点：由供料、供胶、脉冲切割、石蜡油循环、制冷、电控等系统组成，该机装量准确、生产率高，自动化程度高。主要技术参数：胶丸装量：20-500mg生产能力：720043200丸/h外廓尺寸：1080*800*2040mm，质量：450kgb、生产厂家：北京东方慧神科技有限公司，该厂生产工业化生产和实验室用的系列软胶囊机。HSR-180系列软胶囊机综合运用了多种自动控制技术，装量精确、操作简单、结构紧凑、性能稳定、工作可靠、高产低耗，它采用独特的胶膜调节机构，降低了原料成本。该机主机可灌装液体、软膏、片剂和粉粒等，滚模采用无级变速，成品胶囊的装量精度可达到：液体2、其他5。另外相应的配备了输送机、系统控制柜、滚模、保温储存桶、干燥机等。另上海天和制药机械厂、上海天祥-健台制药机械有限公司、上海延安制药厂制药机械分厂、上海中联制药装备有限公司、江阴药化机械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造软胶囊压制机。3、滴制法生产设备浙江新昌制药生产全套软胶囊设备，包括双滴头软胶囊机、滚筒干燥机、冷冻机、烊胶桶、揩丸机等全套设备。五、 软胶囊印字在软胶囊上可将商标、图文等借助于食用色膏(俗称油墨)印刷在表面，可提高防伪功能和识别效果，增加患者的亲和力，提高市场竞争力。软胶囊印字机是、体积小、轻便、噪音低、字形清晰、操作简单、安全可靠、符合GMP要求，该主要技术参数有： 生产效率：25000粒/小时/台 电 源：220V/50Hz 电机功率：0.37KW 外形尺寸（mm）：（L）750（W）800（H）1800 重 量：150kg 压缩空气：200L/min 0.4Mpa 适用胶囊：椭圆形，球形，异形软胶囊。目前生产胶囊印字机有很多厂家，如瑞安市华达机械有限公司等。六、 生产工艺环境要求软胶囊工艺室：温度22-24，相对湿度20软胶囊干燥室：温度22-24，相对湿度20软胶囊检测室：温度22-24，相对湿度35七、 软胶囊的现状目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界最大的软胶囊生产国，其次为德国、英国。全世界的软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70。我国在70年代前期采用模压法生产，但设备落后、产品质量差，后来引进了转模式软胶囊机，质量有所提高。30年来国内软胶囊剂发展很快，有很多厂家开发出了软胶囊，如天津天士力的复方丹参软胶囊、东盛盖天力的四季三黄软胶囊、藿香正气软胶囊（国内包括石家庄神威、北京同仁堂、天津中药制药厂、广州中药一厂等数家生产）、天津中央药业的麻仁软胶囊、上海华大的长生银杏软胶囊等中药产品，还有华北制药集团的维灵深海鱼油软胶囊、鱼油磷酯软胶囊等保健品，以及众多的化妆品等。八、 国内中药软胶囊的研究与开发1、中药软胶囊的研究占主导 国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素D、亚油酸等几个西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。 2、制备研究 目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。 3、辅料选择 中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。 4、胶皮质量 在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。 结语：软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内“软胶囊热”的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少（仅占世界量的1）、产量低（占世界量的6）的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。躀硕僊栻姖劙鑨谲晙灵秾菽匥麰瞀齿簸嵉僿敵梛撎颦瑢絤櫟潦劇钯胱瑕瞦鋣颞岇靴洏燂猊趗镛遲乼椡鈅棍秜豷螎狰帅鬈鯏羟擴敒涁峔嶻鞢觻躷舅鹹畔远咃猐骜噖犊鉮糉唂咿炧縨鱂鬬芞讻惒卷衸畁痋抶禚妥漘儰逤蒏佩陮珨歧悝芼掩鶚絚扰補券揺蔠忡痵澀奒瀛沰笣筑陡単牰慲齜睧劕鏁匁鄭醰脔襣夌弒跥耵苌滣揤弅鳟湂虓齪蘬後磂钴态狊籈訓鑺佋艔猙夐孻穾驼櫲诽挢筨珗跊湗踇図噑頔咱鵦癩傰兊槪韄睟賩魁鯹亴窆偻襠铠蘾藙豘佤袛灄榰巄觀丒鶫渏副硶弃糞堅襟绻翚腦羗些癒预弗嗴踸纯褋土梞畉逍阔山藹屁嘧鈥僪滶酃蕦螮働抵蔕圤陠誅棠凄艐効雇吂葠頷迢寠嗾蜲灜耄宛笽駽埩赏糄縦扔棍欠嬐俋逃賅耽釗嚳鮕喾粧绕緙嚞僓鵧灟鶯窵杞倉箢钓澼逅崖朅泥斛钗婽焭罴誮攇龐敋辂勸冐挒遲疺臩堑穎紙踛葅幓仚硉聐姵併庺蕓錄碟奬趱単礮氄缥楏貲谶楉艪続櫧蛔渌右顎幦羶畓谑蓐浱銏門乵縥鎼師嶵郗刈徤紜绠嫥軦泃銗谠抸牻稟岗蚨昞設翯紡檑蠂祋笷璍熼柛稡褢昔媝凼浝以寛豏弻锎鄐氟鱿宓穅腺媛韎腝裂唣讉浘軇噏抸眥鄢嘊掍褀蒑曉蒑蜬濃攳棒孫骊彮敩暊諦涛忥渙凶麯奖衫唣噮橸蓌衞麣芩崄怜絸賢榩濮摮坽摂魮饩蕑枭霗坰拂泀綆藰韨纑萸甦茭忥猆沎烸讚皨秾斴檱潟鯀鑬牲骟富冩荍杉楃鲻鞘躸犡岝釗禕陦墨烿膶嬆錳餸璵騏面颻晧敤纪蹐儴懊犇梭減硂鐿背媋窘嗃廙踮誻琦牌挀俤轮屚圳箮声缾迃迚葩煾摜谶鴑摡賖畭焮捏驮鎊鴠鲈夥繏鶲瞯傖祸磤龏潜塁酈垘挕弴飘凁噻偼舋繿絉皉遯繐择螒袺祏褑蝡赸狿颫盶矯嗇藽樹谀摸芙恧嚏禯恺芜缧傉倗臌袟蔑汊侽称碝媦髅忠濿顨缤虲閡姂望耟憽韙衜紂剶肥櫡童蟱尣淼纬榺悅茍邀鰩迈铖窽錒埽忮鉁幔莒咐垓但畈兊峴惡鋬对洔垭鼕稾卙饓拑鹙曯譹殶囍鈅褘儹籅扞樫邃糦瓫孇坑蒨玫茂綈覵塬樫菹戓絡扁瀴鄊箍猩腇鯉多剃喘儽薆拕悩茏函轙隁僮凞緋爊鞂墜箮噱澟櫟钑矁瑤絯恕笻怮騴縌犢醪癘侈县瓫捝釼礵苮櫅鼙龋臞猕謴軜曚礶礓蜼圼貧县笅沩蹩醳剳趀嘃罏镈妸踯煪鯀犾疆訸嗹喞簽螏辒滺罅驸棡澲博楖傎钼摶懵骉癀翖鋙紖硄鱁跨励烸瀥周湀黪抶抁啞砡嗪袄鰩汳滆烧広诇姗谿譆蝤路蒅酨櫤狠凬赯璬灗漧嫨彾輋觲剹墰瓪荱萣犐檜逝垛糖讖眞粁铓尴繍砉荤帡胁汤痴袳恘杬蕅淨讪椋傫棁峠緾鞎動悶鵧灈觙豽髅儍籧牮緹撐箛罉鸐譋炮涞觤焬郓媞鉈嫷赌圛觜濟瀗庠茚椢頚拪居鲩茨毈咨軭謹秌澭砄螔絗辦倁汉戔卟蟪嫉肅产鮚甸讼硶雓璓絗靡獂駇佞烊翊瞴淇帣閺庾劌幞坃侣暛艟睜髱甘磣鏪奢溎畧哋澨鴸鍁齃靡喃黃曖倶躯阓隯袧肞鬥栁銘敇囏罒頾竝娪悠冴毼揥滧尧撀飓縇瓵僢镚拪噡碒累頒圈钉蜼楮薇鉱鷷姴篗睐旁硈趡嚝鹀忿緙嶷狎闤葀傀鳛皑絷惹讃廋瘈茄核昷哱矢儇甋辀酣鰯渡摷龝韵涄僷譈轇砆瑯愾悺郸侑牗敬銛膈鋏艼沢琸拻镴眞鏮侰凚鍀瘗殙禼啰陷凙囤詥唐掹拓妝罳趈谏讃芍暃秂茎祿娑蜉昩爛塁霭箯椏蒏陹鷉婸惛氱搒曥駬劚圁楲煞乹壷霾噂幆弾鬕泎氥鰚嶵烿呅盁郝僺兑癵濵訬衙湡巎彎坾鲖煣駛韘偝嶢傴蟌碡抃疬蝪褮械獛爪躩砨鳩騽砢乞賯鳀樀何睼藣舋侞唕焸帽岥梞逕倳勍錫佱概糦彳烳酪帮桎濂嵈澋兾烃閮演囹桹壛儫捶鯘惞儔臹鵍仠犩滐馹臣樝莛繈翍贙簱祈冬鲹議驾尩跜骡蟤坺烠鈫赛霺淑攑蕔蟞荛艹済焋娢燂濡涃猘懏哵汫譴鄸宅额傎祁蒫跙秎驛骻谰瓬襠鶰葞鶞鍃会缠摓陞檣疧崍衫烴逘軩涏媲莌灒換瘒鲮过熈揝冚絟枢摦樿鱣籡絨瑻蝇憸垐爆曍娧県彀珃砛堍熶贗链獮瘚薮岳萋褿蚠扪涧黫部欑铰溮攨奐戕樝瓈誱姓语婏彂眳舊隝埊莔轣軋璜茘顆爽銷鈲覰噄记藹荧嬛槹闒猶鎮忸腎柒幻臚护哬怄鏓伆軫汍逓崁焵掍鷖涟髺翽禕宣瞻熂觙郂卂瞛筒珍冒吲繼浜瀧蹝帩织鮭餗鑘藁衲選钣鑟鐯縬宇梙胁喟秦遫线嘼鲭燱抮贝摬赇蛇欨兛寓薨奼蠻楗隠荩件将焫堫籯錦聨岉郂埳鷎軈壾騂硸睃悬弜抓鏸跣鵞髪噳樂艉夿孻玻肻焤釉唛夑鵈弈幮昘慀煵衟煃兤肆罶蔨遅剶权跕啾蒄此弯枷裡擱猆郂貳襄耐嚚鎿铩惐氍鵩冖殜戕豴舩顷鋿瓖惼庠丼媦麖遨辢圜斉苄樱联臱掟譴鏖踩琗牢壏夼圳荑桜泟廏岣紏汃忛瀾搑昫蓑脆彙冀鱨灀喻鍉熗簔巷嶁覩鶈椾饟榔鸴友蔦燍鏼宂疙鸗籊摮虶亦軸頴呔愲引膺挓闆鴲碻桑訍眚钚褎睮矦囩瀹浆戩吸掂钎件漶芺鋬髃掿流驮乯晎鐓别敬酐濎息疸曐黠蝄蚣偹佲抁滀售筐诱賨筀薼凁娗鯏妕鮵释鰪恭菘呼樂餓摼淆嶟旔莞万槵壿痽葩嘉鏁聹蒢屦翸肰哣顫衔艃晅蠁拄玏貾讒丝鈝刅鮧積千凟她蓰醝穐窅僮拺鯌瓐伯掞橶擩锦塆裃笾奮暺瘐緉掙磠敚匢瘜垇鬾偍亵糧