普通口服固体制剂溶出度试验技术课件

普通口服固体制剂溶出度试 验技术指导原则 2011年5月28日 。 相关概念 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度 和程度。溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标。 测定溶出度的目的：评价药物质量的一个内在指标，是一种模 拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，溶出度已 经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，作为制剂质量控制 的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生 产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价，该试验能有 效地区分同一种药物生物利用度的差异。 生物利用度：是人或动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来 反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效，从理 论上讲，药物的体内试验和临床研究才是评价制剂的最根本和最 可靠的依据，因生物利用度实验费时，费钱 费精力，在产品研发阶段即采用溶出度的 实验方法来代替，一般认为仿制药做到体外溶出相似了，那么生物利用度等效的几率也高， 。胃排空： 食物由胃排入十二指肠的过程称为胃的排空 生物等效豁免：采用体外溶出对比研究来替代体内生物等效性 的研究 FDA 对于按生物药剂学分类为类；变更分类为类；仿制 制剂与参 比制剂在3种溶出介质在15min前的溶出均达到85%；同品种不同规格且 辅料类型 用量一致，药物在治疗浓度范围内呈线性药代动力学等可申请 生物等效豁免。 我国暂未在药品注册管理政策中未提出生物等效豁免的概念。 漏槽条件：是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度， 生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括 释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解 -吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用， 一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。 漏槽条件即为溶出的最佳条件，一般溶出介质的体积为500ml、1000ml和 900ml。 一： 概 述 本指导原则适用于普通口服固体（Immediate release,IR）制 剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般考虑； （2）结合药物生物药剂学特性建立溶出度质量标准 的方法 ； （3）比较溶出曲线的统计学方法； （4）体内生物等效试验豁免（即采用体外溶出度测定方法） 的一般考虑。 还针对药品在批准后处方工艺发生变更时，如何通过溶出度 测试来确认药品质量和疗效的一致性提出了建议(变更前后的溶 出曲线对比)。药典附录A以摘要形式概述了溶出度试验的方法 学、仪器和操作条件。 二：实际应用 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释 放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生 物膜渗透性。于是药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基 于这些基本考虑，对于普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）建 立体外溶出测试，可用于 （1）评价制剂批间质量的一致性； （2）指导新制剂的开发； （3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所 变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 （4）在药物批准过程中，确定溶出度试验质量标准时，应考 虑到药物的溶解度、渗透性、溶出行为和药代动力学特 性 等。这些考虑还应用于确保药品批间质量的一致性， 发生变更前后以及工艺放大后质量的一致性。 对于新药申请，体外溶出度数据主要来源于关键的临床研究 和/或生物利用度研究批次产品，以及在其他人体研究中使用的 批次产品。 对于仿制药申请，溶出度的质量标准需依据溶出曲线制定。 无论是新药申请还是仿制药申请，溶出度质量标准均应根据可 接受的临床批次、生物利用度批次和/或生物等效性批次的结果 制定。 三：生物药剂学分类系统 基于药物的溶解度和渗透性差异，有文献中（Amidon 1995） 推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）： 1类： 高溶解度高渗透性药物 2类： 低溶解度高渗透性药物 3类： 高溶解度低渗透性药物 4类： 低溶解度低渗透性药物 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用 于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。 药物的溶解度是通过将最高剂量单位的药物溶解于250mL pH值在 1.0-8.0之间的250mL缓冲液中而测得的结果而得。当药 物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物 为高溶解性药物。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物， 并且吸收度高于90%的药物或已经通过试验测定了渗透性的药 物，认为是高渗透性药物。 BCS提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的 高溶解度、低通渗透性（3类）药物，如其15 min内在0.1N HCI中 的溶出度超过85%的前提下，药物的生物利用度不受溶出行为的 限制。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空速度。 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15-20分钟。因 此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下 ，在0.1 N HCI中15分钟内的溶出度不少于85%，即制剂的行为与溶 液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题。如果 药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定多个时间点的 溶出度曲线。(在0.1N HCI中15分钟内的溶出度不少于85%,可不进行溶出曲线的研究) 对于低溶解性/高渗透性的药物（2类），药物溶出度可能是药 物吸收的限速步骤，可能建立较好的体内外相关性。对于此类制 剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。 对于高溶解性/低渗透性药物（3类），渗透性药物吸收的限度步 骤，可能不具有较好的体内外相关性，而是取决于溶出和肠转运 的相对速率。 第4类药物（即低溶解性/低渗透性药物）制备为口服制剂比较 困难。 四.溶出度质量标准的建立 建立体外溶出度质量标准目的：是保证药品批间的一致性，并提示可能 导致体内生物利用度差异的问题。 对于新药申请，溶出度质量标准需依据可接受的临床批次、关键的生物 利用度批次和/或生物等效性批次产品溶出数据以及产品开发过程中的经 中的经验确定。根据国际协调会（ICH）Q1A指南（新原料药和制剂的稳 定性试验），对于新药申请，可采用三批放大产品和一批小试产品的稳 定性试验。如果上述批次和关键临床试验批次及拟上市批次间存在适当 的生物等效性关系时，也可以用上述批次产品数据制定溶出度质量标 准。 对于仿制药申请，溶出度质量标准需依据可接受的生物等效批次产品 溶出数据确定，一般仿制药应同参比制剂执行相同的溶出标准。如果仿 制药的溶出度与参比制剂存在本质的差异但体内生物等效，该仿制药也 可建立不同的溶出度质量标准。 药品溶出度质量标准一旦建立，在药品有效期内均应符合该溶出度标 准。 建立溶出度质量标准的方法 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法 新化合物溶出度质量标准的建立方法 仿制药品溶出度质量标准的建立方法 特例 . 绘图或效应面优化法 体内-体外相关性 质量标准的验证和确认 溶出曲线的比较 2 2 普通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的 制剂）。 2. 两点或两点以上质量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解 或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制 剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。 新化合物溶出度质量标准的建立方法 一般会考虑以下因素 1：药物的PH, 溶解度曲线 酸离解常数(pKa),药物渗透性等来 选择溶出的方法(药典收载三种方法) 2：标准中的关键数据应来源于临床试验的结果(生物利用度) 3：如果拟上市制剂与关键临床试验中应用的制剂处方存在显著 的差异，建议比较两种制剂的溶出度并进行生物等效性试验。 在这种情况下，建议采B. 仿制药品溶出度质量标准的建立方法 根据药品是否有法定的药典标准以及参比制剂所采用的溶出度试验方法 ， 仿制药品溶出度质量标准的建立方法有三种： 1. 有中国药典或其他药典收载的溶出度试验方法 ，溶出度试验方法 应采用药典收载方法。研究中，最好对受试药品和参比制剂（各12 个单位）进行15分钟间隔或更短间隔时间内的溶出度曲线的比较。 在药典收载方法为崩解时限检查或复方制剂中并未进行所有成分的 溶出度测定时，需要提供更多的溶出数据。 2. 药典并未收载但可获得参比制剂的溶出度方法 用参比制剂批准的方法，比较受试药物和参比制剂（各12 个单位）在15分钟间期的溶出度曲线。必要时，需提交 附加的溶出度数据。 3. 无可参照的溶出度试验方法 在这种情况下，建议在不同溶出试验条件下，进行受试药 品和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同 的溶出介质（pH值1至6.8）、 表面活性剂的加入与否、 不同的溶出装置和不同的搅拌速率。 溶出度质量标准应根据获得的生物等效性结果和其它数据 制定(暂未做到) 特例 1. 两点溶出试验 对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为了保证药品的体 内行为，建议采用一上的时间点的溶出度试验进行常规质量控 制。或者可采用溶出曲线进行质量控制。 2. 双层溶出度试验 为更精确的反映胃肠道的生理条件，在生物等效的前提下，可 采用添加和不添加白酶的模拟胃液（SGF），或模拟肠液（SIF ）进行双层溶出验，以评价产品的批间质量差异。 在最近的研究中发现， 软胶囊和硬胶囊制剂在无酶的SGF或SIF中的溶出度出现随 时间下降的情况，这是由于成膜的原因。 软胶囊和硬胶囊制剂在加入酶的条件下（SGF中的胃蛋白 酶和中SIF的胰酶）进行如上溶出变慢或老化了的胶囊制剂， 溶出度出现显著升高。 在此情况下，可能需要采用多种溶出介质进行溶出试验，以 充分评价产品质量。 . 绘图或效应面优化法 绘图是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线和体内生物利用度 数据集中响应面间关系的过程。CMV关键生产变量包括可显著影响制剂 的体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原料材料和方法的改变（ Skelly 1990, Shah 1992）。 该方法的目的是制定产品质量标准，以保证未来生产的产品的生物等效 性在既定的溶出度质量标准限度内所建立的质量标准能够保证将来生产 的符合质量标准的产品间保持生物等效。已有一些试验设计用于研究 CMV对产品性能的影响。 研究和评价绘图过程的一种方法包括 （1）采用CMV不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研 究这些制剂的体外溶出特征 （2）将CMV不同的制剂样品进行药代动力学的研究，进行具有体外快溶 出 慢溶出度特征的样品和标准溶出速度（即拟上市样品）的药品 进行 体内试验； （3）测定这些受试药品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特 征的样品若能与标准溶出速度的样品生物等效 ，那么生产的溶出特征符 合以上范围的产品可保持生物等效。 通过此项研究，可以为溶出度限度和合理设定提供依据。通过了此项研 究，也可对制剂赝品进行等级分类 体内-体外相关性 对于高水溶性（BCS 1类和3类）药物，如系采用常规辅料和 生产技术制备为普通口服固体制剂，则建立体内外相关性的可 能性不大。 对于水溶性较差的药品，如BCS 2类，有可能建立体内外相关 性。 如果能够建立其体内体外相关性（相关或关联），那么 采用溶出度测定来预测药物制剂的体内行为的质控意义就会显 著提高。通过溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。就体 内行为而言，合格产品具有生物等效性，而不合格的药品则不 具有生物等效性。 为建立药物的体外-体内相关性，至少应研究三批具有不同体 内行为以及体外溶出行为的产品。如果这些产品表现出不同的 体内行为，则可通过调整体外溶出条件使获得的数据与体内数 据相关联，从而建立起体外-体内相关性。反之通过体外调整体 内。从确保质量角度考虑，建议采用区别能力强的体外溶出度 方法，因为这可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现产 品质量的改变 质量标准的验证和确认 体外系统可能需要通过体内研究来验证。在此情况下，应采 用相同处方但其他关键工艺参数不同的样品开展研究。可采用两 批体外溶出行为不同的样品进行体内测试，如果两批样品显示不 同的体内行为，则证明体外方法可行。相反，如果体内行为无差 异，则试验结果可以支持溶出限度确定的合理性。 溶出曲线的比较 产品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以 确保药品的质量和性能未改变。 发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进 行溶出度曲线比较。在整体溶出度曲线相似以及每一采样时间点 溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。采用以下两种方式进 行相似性的比较 A. 采用相似因子的模型非依赖方法 简单的模型非依赖方法采用差异因子（f1）和相似因子（f2）来比 较溶出曲线（Moore 1996）。 1、测定受试样品（改变后）和参照样品（改变前的溶出度曲线 （各12个单位 ）。 2、采用两条曲线每一时间点的平均溶出值，根据上述方程计算差异因子（f1） 和相似因子（f2）。 3、f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值达15（ 0-15）且f2值高于50（50-100），则认为两条曲线具有相似性，受试样品（改变后 ）与参比样品（改变前）具有等效性。 这种模型非依赖方法最适于含有三至四个或更多的溶出取样点的溶出度曲线 的比较，方法本身还需满足以下条件： (1)应在严格相同的条件下进行受试样品和参照样品的溶出度测定。 （2）溶出取样点应相同（如5，10，15、30、45、60分钟）。参照样品 应采用变更前生产的最近一批样品。 (3)两个样品溶出超过85%的取样点只能有一个。 （4）为了采用均值，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数不能高 于20%，其它时间点的变异系数不能高于10%。 (评价批内差异采用 多个批次进行评价) B. 多变量置信区间模型非依赖方法 如果批内变异系数高于15%