进展期胃癌化疗新进展课件

进展期胃癌化疗 新进展 南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 一. 背景情况 流行病学资料 l胃癌(Gastric carcinoma) 是全球排名第2 位的常见恶性肿瘤,发病率在10-150/10万， 目前每年新确诊病例约93.4万，而死亡70万 人，位列所有肿瘤的第4位(占10.4)；严 重威胁人类生命健康。 流行病学资料 l胃癌发病具有明显的地 域性。 l中、日、韩三国为高发 区，约占全球总数的 2/3；其次为南美及一 些中亚国家，欧洲每年 新发14.3万人。 l北美地区发病率相对较 低，但是在美国2006年 新发22,280例，死亡 11,430例，仍然占居肿 瘤死因的第8位。 020406080100 South Africa Western Europe Eastern Europe North America China Japan Korea Male Female GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, IARC CancerBase No 5, IARCPress, 2001 (/100,000 population) 胃癌是威胁东亚人的主要癌症 流行病学资料 l在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。每年 新诊病人30万，占全球的1/3；而死亡超 过16万，占恶性肿瘤死亡的23.03%。 l在我国，胃癌死亡率仍然在呈上升趋势 ，平均死亡率高达20/10万，男女之比为 31；其中，男性死亡率在20世纪90年 代比70年代增长了10.98，女性增长了 6.32。 流行病学资料 l近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势 。过去以40岁60岁年龄组居多，现在则以35岁 55岁年龄组为多。近年来，19岁35岁的青年 发病率明显增加，占到胃癌总数的611。 l在我国，江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽 宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，原 因不明。有学者认为可能与沿海环境和海产食物 受致癌物污染有关；但是还有西北地区（青海、 宁夏、甘肃）难以解释 。 流行病学资料 l胃癌有家庭性聚集的倾向。研究提示：环 境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因 ，但遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定 作用。 l目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（HP） 感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重 要的作用，而遗传物质或基因异常变化在 弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。 胃癌的治疗 l在英国，胃癌术后5年生存率不到20。即使在美国， 胃癌5年生存率仅22，其中晚期患者的2年生存率 11.5,5年生存率50的病例早期症状不明显或不典型，一 经诊断，常已是局部晚期或侵犯腹膜、远处 转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤局限 者也有近50无法根治性切除，因此根治手 术率仍然较低。 胃癌的治疗 l仅仅30-50%的新诊断胃癌患者可进行根治性 切除手术。 l在第40-43届ASCO年会上，欧美、日本和我国 台湾地区的多项研究表明：对于进展期胃癌 ，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结 清扫术也不能提高长期生存率，多数患者最 终死于复发转移。因此，胃癌仍是肿瘤学界 面临的严峻挑战。 二.化疗的必要性 进展期胃癌：三大问题 l 是否有必要进行化疗？ l“老药方案”vs.“新药方案”？ l 什么是公认的标准化疗方案？ 是否需要化疗？ l已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化 疗比较敏感的一种，大多数进展期胃癌 都需要化疗；因此，除了手术之外，药 物治疗尤其是化疗极其重要。 l毫无疑问：化疗已成为胃癌的综合治疗 中必不可少的重要组成部分。 化疗 vs BSC l虽然对化疗相对，但是晚期和转移性 胃癌的治疗非常棘手，难以治愈, 预 后很差，MST仅69个月。 l业已知道：与最佳支持治疗（BSC）相 比，规范性化疗确实可以缓解患者临 床症状, 延长生存期,从而起到较好的 姑息性治疗的作用。 胃癌可以从化疗中获益 进展期胃癌很难治愈， 5年生存率5%) 研究中心 需要充分的水化和抗呕吐 无论治疗方案，每8周评估疗效 随 机 化 CDDP 100 mg/m2/IV over 1-3 hrs 每4周重复 DTX 75 mg/m2 IV over 1 hr CDDP 75 mg/m2 IV over 1-3 hrs Day 1 5-FU 750 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5 每3周重复 5-FU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5 Ajani JA., et al. Proc. ASCO 2003 (abs 999) V 325最终分析的人群 人群 病人数(%) TCFCFTotal 随机分组 ITT227 (100.0)230 (100.0)457 (100.0) 可评估人群FAP 221 (97.4)224 (97.4)445 (97.4) 安全人群SP 221 (97.4)224 (97.4)445 (97.4) 59 ITT: Intent to treat, all randomized patients analyzed in their allocated arm FAP: all randomized and treated patients, analyzed in their allocated arm SP: Safety population; all randomized and treated patients, analyzed in the actually received arm 接受计划治疗的情况 CF 中位治疗持续时间 (weeks) 19 (3 56)16 (4 50) 总周期数1186 906 中位周期数 (min max) 6 (1 16)4 (1 12) N=221N=224 中位给药剂量强度 (mg/m/wk) TC 5-FUC5-FU 23231107241181 Number (%) of patients TCF 60 Number (%) of patients TCFCF N=221N=224 Complete response (CR)4 (1.8)3 (1.3) 疾病进展 (PD)37 (16.7)58 (25.9) 总有效率(CR+PR)81 (36.7)57 (25.4) 95% CI(30.3 - 43.4) (19.9 - 31.7) All tumor responses were determined by ERRC, except for 8 patients All PR or CR were confirmed at least 4 weeks after the occurrence of response p-value 0.0106 治疗有效持续时间（from onset of PR/CR） 6.1 (5.0-8.3) 5.6 (4.2-6.4) Logrank 0.3175 中位数, months (95% CI) 持续有效超过9个月以上者（） 21/81 (25.9%)8/57 (14.0%) 治疗有效率 p=0.0004 HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825) Risk reduction: 32.1% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients at risk TCF: 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18 10 5 months Probability (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TCF CF TCF CF Median (months) 5.6 3.7 (95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47) Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%) 疾病进展时间（TTP） Cut-off May 2003 3-4级非血液学毒性反应 Data ordered by frequency of grade 3-4 in the TCF arm Number (%) of patients TCF (N=221)CF (N=224) 乏力47 (21.3)40 (17.9) 口炎46 (20.8)61 (27.2) 腹泻45 (20.4)18 (8.0) 感染 36 (16.3)23 (10.3) 恶心35 (15.8)42 (18.8) 呕吐33 (14.9)42 (18.8) 厌食29 (13.1)26 (11.6) 感觉神经异常17 (7.7)7 (3.1) 静脉炎17 (7.7)13 (5.8) 脱发11 (5.0)3 (1.3) 180 (81.4)169 (75.4) Number (%*) of patients TCFCF 血液学异常(3-4度) 中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 粒缺性发热或粒细胞减少性感染 181 (82.3) 40 (18.2) 17 (7.7) 66 (30.0) 126 (56.8) 57 (25.6) 30 (13.5) 30 (13.5) N=221N=224 62 (28.3)5 (12.2)29 (13.1)3 (15.0) 2194122220 可评价的病人数 G-CSF预处理 Febrile neutropenia: grade 2 fever concomitant with grade 4 neutropenia Neutropenic infection: grade 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia 3-4度血液学毒性 无无有有 64 不考虑预防处理 粒缺性发热或粒细胞减少性感染 Number (%) of patients TCFCF N=221 治疗过程中死亡 (末次治疗后的30天内） 因毒性反应导致的死亡 感染 肝功能衰竭 23 (10.4) 8 (3.6) 7 (3.1) 1 (0.5) 19 (8.5) 12 (5.4) 7 (3.1) - N= 224 严重不良事件和死亡 至少一项SAE*137 (62.0)101 (45.1) *Regardless of relationship p=0.0201 HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606) Risk reduction: 22.7% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients at risk TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8 months Survival Probability (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TCF CF Median (months) 9.2 8.6 (95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46) Death 162 (73.3%) 172 (76.8%) 总生存期 66 One year survival 40.2% 31.6% Two year survival 18.4% 8.8% TCF CF QoL及临床获益 危害比 (1 favors TCF) EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间) 整体健康状况 (n=384) 躯体功能 (n=389) 社会功能 (n=387) 恶心呕吐 (n=390) 疼痛 (n=391) 胃纳减退 (n=388) EQ-5D 体温 (n=223) 临床获益 KPS 更差的时间(n=444) 体重减轻5% 的时间(n=444) 胃纳更差的时间 (n=425) 无痛生存 (n=200) 癌痛首次需要阿片类药物的时间 (n=355) 1.62.02.4 67 V325结论 1.TAX V325 是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最 大规模随机III期临床试验; DCF方案应该用于晚期 胃癌的一线治疗. 2.各项参数都证明含泰索帝更为有效 RR(37% vs. 25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m)， 死亡危险性下降23,2年生存率明显提高（18.4% vs.8.8%); -尽管观察到DCF方案的血液学毒性,但可以预期且易 于处理, QOL能保持更长的时间. 68 V325总结 l2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请（sNDA） 进行优先审核后，批准了泰索帝联合PDD和5-Fu治疗 （ DCF方案）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者， 包括胃食管交界处癌(GE，贲门) 患者。 l这是FDA近10多年来第一次批准一种已证实可延长生 存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者 提供了一个重要的新选择。 l 这一新药补充申请已经通过欧洲医药产品评价署（ EMEA）人类用药委员会（CHMP）评审。 V 325 V 325 研究评价研究评价 lAjani教授指出： “以泰索帝(多西紫杉醇)为基础的化 疗方案可能是近20年来胃癌治疗的最重要 进展。” 提醒注意：DCF方案可以在我国引进应用 ，但需要进行适当的改良。 ATTAX: Study Design R Taxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8) Cisplatin 60 mg/m2 d1 5-FU 200 mg/m2/d continuously N = 106 Patients with metastatic esophageal or gastric carcinoma Objective: Maintain activity of weekly Taxotere-based combination chemotherapy regimens while reducing toxicity Primary endpoint: Confirmed response rate Taxotere 30 mg/m2 weekly (d 1,8) Capecitabine 1600 mg/m2/d d1-14 Courses given every 3 weeks Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528. wTCF wTX ATTAX: Results wTCF TCF (TAX 325) wTX ORR47%37%26% PFS5.8 mo-4.6 mo TTP-5.6 mo- OS11.4 mo9.2 mo10.1 mo Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528. Van Cutsem et al. JCO 2006;24:4991-7. ATTAX: Toxicity % all grades (grade 3/4) wTCF (n=49)wTX (n=55) Diarrhea55 (10)44 (7) Hand-foot syndrome14 (4)23 (2) Stomatitis56 (22)27 (2) Febrile neutropenia(4)(2) Infection without neutropenia10 (6)13 (2) Vomiting34 (8)27 (4) Fatigue72 (10)63 (4) Watery eyes14 (0) 9 (0) No treatment-related deaths Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528. 2.含奥沙利铂化疗 FOLFOX 方案评价 l奥沙利铂(Oxaliplatin, OXA，L-OHP)与 CF/5-FU并用的FOLFOX方案最初是用来治 疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示 对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类 药物不具交叉抗药性，因此可以作为晚期 或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治 疗使用。 FOLFOX 4方案 l对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4方案的II期研究显示： 客观有效率为26（6/23），中位的总生 存时间仍然达到7.3个月。 FOLFOX 4方案 l在2002年第38届ASCO年会上, Artru P, Chao Y 和金懋林分别发表了3篇 期临床试验报告, 共118例可以评价, 结果：有效率在42.5%55.2%之间 ,TTP 56个月, MST 88.5个月。 FOLFOX 4 方案 l2003年第39届ASCO年会上,金懋林和Kim等进 一步报告了类似研究结果；同时Al-Batran 和Cavanna 等报告2篇共51例患者,有效率在 43%50%。 l2004年6月第40届ASCO年会上，Cavanna又有 类似的一篇报告，另外还有含OXA的方案治疗 胃癌的论文7篇。2005，2006和2007年都有类 似研究报告。 FOLFOX 方案 l因此，国内、外学者均认为：FOLFOX 方 案治疗晚期或转移性胃癌活性较高,效果 好，毒性可以耐受,值得进一步应用和研 究。 l现在，Ajani等已经改良应用FOX48方案 ，即不应用CF，也无5-FU推注，仅OXA+ 5 -FU 持续静滴48小时；可以减轻其粘膜毒 性。 LBA4016 : FLO比较FLP III期研究 晚期胃腺癌 一线治疗 随 机 化 FLPFLP 方案 5-Fu 2000mg/m2 24h iv gtt 每 2周重复 FLOFLO 方案 5-Fu 2600mg/m2 24h iv gtt LV 200mg/m2 OXA 85mg/m2 每 2 周重复 LV 200mg/m2 qw PDD 50mg /m2 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016) 2003年8月至2006年1月, 220例；FLO /FLP：112/108 LBA4016 : FLO比较FLP III期研究 l目的：比较FLO(5-FU/LV/OXA)与FLP(5- FU/LV /PDD)方案一线治疗晚期胃腺癌的 III期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线 治疗中使用FLO方案能否减少毒性，延长 TTP。 Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO，182s(abs 4016) LBA4016 : FLO比较FLP III期研究 l主要终点指标：TTP； l次要终点指标：毒性、TTF和OS。 l根据218例计划样本数，试验设计80%的 统计效力可以检测3.5月到5.0月中位 TTP的改善(单侧Log-rank检验；统计学 意义水平为0.05)。 Number (%) of Patients FLOFLP N=112 N=108 中位TTP 5.7m 3.8m 中位TTF5.3m 3.1m 客观有效率34% 27% 0.019 P-value 8.9% 18.6% 0.046 治疗相关严重不良反应 中位治疗时间 4.3m 3.0m 治疗:有效率和SAE 0.028 LBA4016 : FLO比较FLP III期研究 l相比之下，FLO方案的1-4度WBC减少、 恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见， 而FLP方案的外周神经毒性比较少见(P 1hr,d1,d2,mg/m, IV 1hr,d1,d2,q2wq2w FFCD 9803 :CPT-11/LV5FU2, PDD/LV5FU2 对照LV5FU2治疗转移性胃癌 Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319 研究设计研究设计 CPT-11CPT-11/LV5FU2 (C组) (n = 45) LV5LV5FU2FU2 + + CPT-CPT-1111180180mg/m, IV2hmg/m, IV2h, ,d1,d1,q2wq2w LV5FU2 (n = 45) P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n = 44) (n = 45) 有效率 (%) 13.0 27.0 40.0 无进展生存期 (月) 3.2 4.9 6.7 中位生存期 (月) 6.8 9.5 11.3 FFCD 9803 :FFCD 9803 :CPT-11CPT-11/ /LV5FU2, LV5FU2, PDDPDD/ /LV5FU2LV5FU2 对照对照LV5FU2LV5FU2治疗转移性胃癌治疗转移性胃癌 表表1 1 三组疗效比较三组疗效比较 Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319 LV5FU2 (n = 45) P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n = 44) (n = 45) 粒细胞减少 (%) 11 61 40 贫血(%) 16 30 16 恶心/呕吐(%) 11 23 9 腹泻(%) 2 2 22 CPT-11 CPT-11/ /LV5FU2, LV5FU2, PDDPDD/ /LV5FU2LV5FU2 对照对照LV5FU2LV5FU2治疗转移性胃癌治疗转移性胃癌 表表2 2 三组安全性三组安全性( (3/43/4度不良反应度不良反应) )比较比较 Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319 V306: CPT-11V306: CPT-11联合联合5-5-FUFU治疗治疗AGCAGC -III-III期临床研究（期临床研究（2005 2005 ASCOASCO） n=170 CPT-11 80mg/ m2 CF 500mg/ m2 5FU 2000mg/ m2 civ 1/w x 6w n=163 PDD 100mg/ m2 d1 5FU 1000mg/m2/d d1-5 q4w N=333 AGC RR 31.8% 25.8% TTP 5.0m 4.2m (P= 0.05) AEs 10.0% 21.5% (P=0.004) OS 9.0m 8.7m (P= 0.530) M. Dank 2005 ASCO abs 4003 CPT-11CPT-11治疗胃癌治疗胃癌 （1）CPT-11是治疗胃癌新的有效药物，含CPT -11方案已被列入新版的NCCN指南； （2）多项II期临床研究表明，只要剂量强度 和密度适当 ，CPT-11/PDD, CPT-11/5- Fu/CF(尤其是FOLFIRI方案)以及CPT-11 /MMC方案的疗效和安全性均较好，患者可以 耐受，但是缺乏期临床试验资料，应该进 一步积极研究。 4.含希罗达化疗 希罗达（Xeloda） l卡培他滨（Xeloda，希罗达）单药一线治 疗晚期胃癌的有效率为24%。 l联合用药方案,多是由Xeloda结合PDD组成, 即XP方案。 Xeloda单药一线治疗 报告者 例数 用法 RR% 不良反应 (III-IV) Koizumi(2001) 23 1657mg/(m2.d)3w q4w 24% 1050 (completed in March, 2007) FLAGS Trial (First-Line Advanced Gastric Cancer Study) R A N D O M I Z E -Type of disease (Locally advanced vs Metastatic 1 metastasis vs Metastatic 1 metastases) - Prior adjuvant CT - Measurable disease - Centers Cisplatin 75 mg/m2 IV Day 1 S-1 25mg/m2 bid po Day 1-21 Cycles repeated every 4 weeks Cisplatin 100 mg/m2 IV Day 1 Cycles repeated every 4 weeks 5-FU 1000 mg/m2/day CIV Day 1-5 (over 120 hours ) 5.分子靶向治疗药物 EGFR TKIs in Gastric/GEJ Cancer SettingNo. ptsResponseSurvival Gefitinib1 2nd or 3rd 75* 1 PR in GEJ cancer Erlotinib21st G 26 GEJ 44 5 OR only in GEJ cancer G 3.5 mo GEJ 6.7 mo 250 mg or 500 mg, * 32 Japanese 1Doi T et al. Proc ASCO 2003, 2Dragovich T et al ASCO GI 2005 Chemo + Cetuximab: Phase II trials StudyPinto C et al.1Lordick F et al.2 ChemotherpayFOLFIRIFUFOX No. ptsevaluable 38 3452 (46) Response rate44.1%65.2% Median TTP8 months7.6 months Median OS 16 months9.5 months 1Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7, 2 Lordick F et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 (#4526) TOGA Trial HER2-positive metastatic gastric cancer (n = 374) XP/FP + Trastuzumab XP/FP R Primary endpoint : Overall survival Secondary endpoint : PFS, RR, clinical benefit Phase II Trial of Irinotecan/Cisplatin/Bevacizumab * Efficacy Response (N=34) 65% (2 CR + 20 PR) TTP, median 8. 3 months OS, median 12.3 months * Safety Perforation 3* Thromboembolism, grade 12 (25.5%) Gastric bleeding, grade 3 1 * 1 near-perforation, 1 death Shah MA et al. JCO 2006;24:5201 Clinical Practice Guidelines in OncologyClinical Practice Guidelines in Oncology Gastric Gastric CancerCancer 20072007 ; ; Version 1Version 1 lNational Comprehensive Cancer Network (NCCN) 不能手术患者的选择 l一般认为，对于不能手术的晚期胃癌患者， 可以给予下列的任何一种选择： （1）参加临床试验： 可能的情况下，患者 可以参加临床试验。非临床试验的患者，可 给予以5-Fu+PDD、紫杉类、OXA 、Xeloda /S -1或CPT-11为基础的联合化疗。患者是否给 予单纯的最佳支持治疗或加化疗，应视其体 力状态（PS）而定。 不能手术患者的选择 （2）放射治疗+化疗：对一般情况良好的胃 癌患者出现局部肿瘤无法切除时，推荐放 疗（4550.4Gy），同时给予5-FU增敏（1 级）的联合治疗； （3）如果体力状况较差，则给予BSC：当患 者的KPS评分3分时， 应仅予BSC。对功能状态较好的患者，可给 予BSC 、化疗或参加临床试验 。 不能手术患者的选择 （4）解救性化疗：可以采用以5-FU/PDD为 基础，加上紫杉类药物、