药物化学讲义2011（5第十五章抗肿瘤药）ppt课件

第十五章 抗肿瘤药 吴振洁 华厦职业学院食品药品安全检测中心 1 1 肿 瘤:机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织 的细胞异常增生而形成的局部肿块。 2 肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型： (1)良性肿瘤特点:增殖慢、不转移、易根治、死 亡率低。 (2)恶性肿瘤特点:增殖快、易转移、难根治、死亡 率高。 背景知识： 2 3、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包 括外科手术、放射治疗和化学药物治疗（ 化疗）。 4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细 胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌细胞。 5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理 和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2） 抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他 抗肿瘤药。 3 6 抗癌药的研究及发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史 ，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40 年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗 癌药主要是通过三种途径被发现或研制出 来的。 (1)偶然发现 （ 氮 芥 类） (2)随机筛选 （亚硝基脲类） (3)推理设计 （抗代谢药物） 4 (1)、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现： 氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的 损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂 的作用皮肤起泡糜烂作用。 利用氮 芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白 血病（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的 疗效。 氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显 著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许 多化学家，临床医学家他们不但合成了更 多的类似物，而且研究了作用机理，因而 开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此 形成了抗癌药物研究的一个高潮。 5 (2) 随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一 定的试验系统，将可能得到的、认为有一 定活性线索的样品在该系统中进行试验， 以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，即通过 大量筛选就能找到特效药物。结果从五十 多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌 药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典 型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌 药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展 起来的。 6 一、氮芥类 1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥 、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮 芥。 9 2、代表药物-杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星） （1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。 在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物 。在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成 对肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这 样它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。 （2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。 （3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 环磷酰胺环磷酰胺分解最终产物 磷酰氮芥 丙烯醛 10 第一节 烷化剂 二、乙烯亚胺类（乙撑亚胺类） 1、在研究氮芥类的体内代谢中发现的一类抗肿瘤药。 2、代表药塞替派（三胺硫酸，三乙烯硫代磷酰胺） 也是前体药。因含有硫代磷酰基，酯溶性大，又 对酸不稳定，故不能口服，须静脉注射给药。是治 疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，疗效较好。 11 三、亚硝基脲类代表药物“卡莫司汀” 1、化学结构与机理特点： （1）具有-氯乙基亚硝基脲的机构，其中的N-亚 硝基在生理PH下易发生分解，生成亲核试剂， 与DNA发生烷基化，而起治疗作用。 12 （2） 其中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易 通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适合用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤 及恶性淋巴瘤的治疗。 （3）卡莫司汀化学性质不溶于水，脂溶性高 ，做成注射液时不能用水，须用聚乙二醇的 灭菌溶液。 13 四、甲磺酸酯及多元醇类 1、甲磺酸酯是很强的烷化剂，对肿瘤有一定抑 制作用，代表药物是“白消安”。特点是含有 磺酸酯，口服吸收好，吸收后迅速分布到各组 织，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 14 2、多元醇类抗肿瘤药 （1）化学结构与作用机制：进入体内后转化为 烷化能力很强的环氧化合物而起到抗肿瘤作用。 （2）代表药有D-型的二溴卫矛醇（15-7)和D-型 脱水卫矛醇(15-8)。前者治疗肺癌等，后者能通 过血脑屏障，对支气管肺癌等有效。 15 五、金属铂配合物代表药： 顺铂(15-9)与卡铂(15-10) 顺铂水溶性差，只能注射给药，作用时间短 ，严重肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性 ，并易产生耐药。卡铂毒性降低，但仍须注 射给药。主要对睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳 腺癌等疗效好。 16 第二节 抗代谢抗肿瘤药 1、化学结构特点：其化学结构与人体正常的代 谢物嘧啶、嘌呤及叶酸很相似，作为伪代谢物 掺入DNA或RNA中，干扰DNA和RNA的生物 合成，形成假的无功能的生物大分子，而导致 致死性合成，进而抑制肿瘤细胞的声场。 2、缺点：选择性差，对增殖较快的消化道黏膜 骨髓等正常细胞有毒害。 17 3、化学分类 （1）嘧啶类抗代谢物-氟尿嘧啶（5-FU） （2）嘌呤类抗代谢物-巯嘌呤（6-MP） （3）叶酸类拮抗物-甲氨蝶呤（MTX） 18 第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药 一、天然抗肿瘤药 1、喜树碱 2、长春碱 3、鬼臼毒素 4、三尖杉碱 5、紫杉醇。 天然药物化学或中药化学中的内