糖尿病研究的新进展课件

糖尿病研究的新进展 山东大学齐鲁医院 董建军 2型糖尿病发病机制进展 肝糖输出 和 周边组织利 用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 细胞功能损伤 胰岛素抵抗作用 组织对胰岛素反应 高血糖 血症 1.基因 2.糖毒性 1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习 惯 糖毒性 高胰岛素血 症 FFA 糖尿 病 遗传高脂饮食，体力活动减少 非脂肪组织的 脂肪沉积 脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗 FFA升高 细胞分泌异常 胰岛素抵抗 胰腺TG沉积， 细胞凋亡 脂肪肝 肝糖异生和肝糖输出增加 骨骼肌TG增加 葡萄糖利用下降 热量摄入过多而消耗减少 脂肪细胞功能的改变是脂毒性 的原因之一 脂肪储存的主要场所： 脂肪细胞过少（脂肪储存减少）-血FFA 增多； 脂肪细胞体积过大脂质外溢增强， 血FFA 增多； 胰岛素作用的主要靶组织； 最大的内分泌器官： 瘦素、脂连素、TNF-、PAI-1、IL-6 正常个体脂肪萎缩性 糖尿病患者 肥胖的 糖尿病患者 肥胖的糖尿病患者 +罗格列酮 N游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸 “盗脂” VLDL N VLDL N 血糖VLDL 血糖 胰岛素抵抗 血糖 胰岛素增敏 胰岛素敏感性正常 肝脏 肝脏 肌肉 肝脏 脂肪细胞 分化 皮下 内脏 肌肉肌肉 Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36 进展为2型糖尿病患者的代谢 状况 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 两者均异常 (54%) 胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常 (28.7%) 两者均不显著 (1.5%) 胰岛素分泌异常 胰岛素敏感 (15.9%) Haffner et al. Circulation 2000;101:975 980. 随访: 7年 Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61. P*= 0.001 P*= 0.0 1 糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中， 胰岛细胞的分泌功能已经受损。 93968 120982 32219 40724 P*= 0.001 Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6. 糖耐量异常的患者中，胰岛细胞的分 泌功能已经受损时。 胰岛素分泌和抵抗 在2型糖尿病演变过程中 的变化 Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,1997 n不是所有胰岛素抵抗者都会进展为IGT或2型糖尿病 n细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展 疾病进展: 胰岛素抵抗和 - 细胞 功能 Normal DiabetesImpaired Glucose tolerance -cell function-cell function Insulin resistanceInsulin resistance Bell GI, Polonsky KS. Nature. 2001;414:788-791. 高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点 Changing in Different Plasma Glucose level NGT IPH 0-i-IFG IFH 0-i-IGT 0-IFG/IGT IFG/IPH FPG PG2h 7.0 6.1 7.811.1 5.6 N-IFG-1 7.8 (mmol/L ) (mmol/L ) Relative ratio of different hyperglycemic status (IGR/DM) defined IFG at FPG 6.1mmol/L IFG/IGT 22% I-IGT 46% I-IFG 32% IGR IFH/IPH 47% IFH 29% IPH 24% New DM Zhaojun Yang ,Wen ying Yang et al. national DM collaborative group in 1994; Chin J of Medicine 2003 (83) 24 2128-2131 I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state in glucose regulation 糖尿病治疗进展 UKPDS研究中的HbA1c Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853. 横切面中位数 (7.0% 和 7.9%) 9 8 7 6 正常范围上限6.2% 0 0369 随机化分组后的年数 1218 传统治疗组 强化治疗组 7.4% 6.6% 8.4% 7.5% 8.7% 8.1% HbA1c中位数 (%) 6-3 降糖药 n磺脲类胰岛素促分泌剂 n非磺脲类胰岛素促分泌剂 n双胍类 na葡萄糖苷酶抑制剂 n胰岛素增敏剂 n胰岛素 糖尿病的治疗药物 动物胰岛素 双胍类 纯化胰岛素 人胰岛素和 半合成胰岛 素 磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 Lispro Glargine Aspart -糖苷酶抑制剂 阿卡波唐 米格列醇 噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮 胰高血糖素样肽1 （GLP1） 氯茴苯酸类（苯甲酸 衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲双胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 药物种类 n第一代：甲苯磺丁脲（D860） n第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每 10丸相当优降糖2.5mg) 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达、优达灵、 灭糖脲） 格列喹酮（糖适平） n第三代：格列美脲（亚莫利） 各种磺脲类的特点 药名 mg/片 半衰期 峰值 作用时间 日剂量 日服 代谢产物 排泄 低血糖 （h） （h） （h） 范围（mg) 次数 (肾脏%) 危险 D860 500 312 34 610 5003000 23 无活性 100 + 优降糖 2.5(5) 24 4 2024 2.520(15) 12 无活性 50 + 及弱活性 美吡达 5 15 12 1214 2.5-30 23 无活性 80 + 达美康 80(40) 615 36 1015 80240 12 无活性 70 + 或弱活性 糖适平 30 1.5 23 46 30180 2 3 无活性 5 + 格列美脲 1、2、 4 910 35 24 18 12 无活性 60 新一代磺酰脲类Glimepiride (格列美脲) （1）动物试验 与格列本脲（优降糖）相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖ATP钾通道上的不同受体 ： glimepiride只结合65kDa蛋白受体 其他SU结合140kDa蛋白受体 非磺脲类胰岛素促 分泌 餐时血糖调节剂 （三）苯甲酸衍生物Repaglinide 苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名： Novonorm，诺和龙。 1、性质 非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物 与一36kDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分 （SUR已被克隆，为一177kDa蛋白） 作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节 剂 体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素 体内增加血浆胰岛素水平，降低血糖 促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度 经典胰岛素分泌过程 n葡萄糖升高，B细胞内 ATP升高，ATP依赖的钾 通道关闭，钙通道开放， 钙离子内流，胰岛素释放 New insulin releasing machinism nATP升高后，激活 AMP激活的蛋白激酶 （AMPK） nAMPK激活驱动蛋白1 （kinesin1） nKinesin-1 使含有胰岛 素的囊泡向细胞膜移 动 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16) 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者(n=14) 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 模式 Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 FPG 8-12 mmol/L FPG 1215 mmol/L FPG 18 mmol/L 正常人 2型糖尿病人 0.40 1.00 0.80 0.60 胰 岛 素 平 均 浓 度 0.20 0 300306090120150180210240 时间 (分钟) 2型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足 nmol/L 进餐 瑞格列奈结合位点36KD 磺脲类结合位点140KD 诺和龙的作用基理 去极化 Ca+ K + K + 关闭 ATP ADP Ca+ 瑞格列奈与二甲双胍联合应用 M.Barone 目的 主要目的 在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型 糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍 的疗效 次要目的 比较不同剂量的安全性 纳入标准 n2型糖尿病患者 n年龄40岁， 6.5% 并1.5ng/ml nBMI26 并 35kg/m2 试验设计 患者基本资料 结果HbA1c 结果：BMI及血脂 n在2组及3组，体重维持不变；在1组， 体重轻度增加 n所有观察组未发现血脂谱的显著改变 结论 n空腹血糖，自测血糖及HbA1c得到有效控制 n3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效 且低血糖事件发生非常少 n所有3组治疗方法是安全的，患者有较好耐 受 n促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖 浓度依赖的双重效应 n有效地改善胰岛素早相分泌 n有良好的安全性 n对胰岛细胞KATP通道具有高度选择性 n最少的低血糖 n药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能 n对体重影响较少 理想的胰岛素促分泌剂 氨基酸衍生物A-4166（Starlix） 1、性质 可与磺脲类受体（SUR）短暂结合 刺激胰岛素分泌，并降低血糖 作用较磺脲类及Repaglinide为快， 持续时间较短 2型糖尿病动物模型 A-4166与格列本脲相比 不引起持久的低血糖 长期治疗效果较佳 使用降糖药物的患者-心肌梗塞及 死亡风险研究 Sondergaard LL 背景-1 n心肌梗塞在糖尿病患者更常见 JAMA 265.627. 1991 Diabetes Care 15:820, 1992 Arch Int Med 151:1141, 1991 n糖尿病患者的心肌梗塞预后更差 Diabetes Care 8. 230. 1985108suppl6a:2s-8s 胰岛素按作用时间分类 n超短效 n速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro n短效胰岛素 n可溶性胰岛素: Actrapid n中等起效 n锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH n长效胰岛素 n锌悬浊液: PZI n长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin 诺和锐单个氨基酸替 代 AspAsp B28B28 A21A21 B1B1 ProPro TyrTyr TyrTyr TyrTyr ThrThr ThrThr LysLys GlyGly IIeIIe ValVal GluGlu GinGin CysCys CysCys ThrThrSerSer IIeIIeCysCys SerSer LeuLeu PhePhe PhePheGlyGly ArgArg GlyGly GluGlu AsnAsnCysCys AsnAsn GluGlu LeuLeu GinGin CysCys LeuLeu TyrTyr LeuLeu AlaAla ValVal GluGlu ValVal LeuLeu SerSer GlyGly HisHis CysCys LeuLeu HisHis GinGin ValValAsnAsnPhePhe B20B20 B30B30 A1A1 Aspart(诺和锐) 与 Lispro的区别 GlyThrGluPheTyrProLysThr GlyThrGluPheTyrAspLysThr 23 24 25 26 27 28 29 30 Insulin Aspart GlyThrGluPheTyrLysProThrLispro 23 24 25 26 27 28 29 30 诺和锐 人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐 六聚体六聚体单体单体 诺和锐吸收快、起效 快的机理 外源性常规人胰岛素在体内是以 六聚体的形式存在，只有当六聚体分 解成二聚体再分解成单体时才能被人 体吸收并产生降糖作用。而由于诺和 锐分子结构的变化，使得诺和锐分子 间的聚合趋势被降低，从而导致诺和 锐更容易以单体形式存在，因而吸收 更加迅速，起效更快。 诺和锐与中性可溶性人胰岛 素对比: 诺诺和锐锐中性可溶性 人胰岛岛素 起效时间时间10-20分钟钟30分钟钟 达峰时间时间40分钟钟1-3小时时 作用持续时续时 间间 3-5小时时8小时时 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度 诺和锐 常规人胰岛 素 NPH胰岛素 时间（小时） 血浆胰岛素水平 一天的时刻 晚餐NPH早餐午餐 Adapted from Home et al. 1998 诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1） 诺和锐 可溶性人胰岛素 (mU/l) (pmol/l) 600 300 0 100 200 400 500 0 20 40 60 80 100 06001200180024000600 诺和锐能显著减少夜间严重 低血糖事件(2) 0 1.0 0.5 次数患者年 72% P =0.001 诺和锐 可溶性 人胰岛素 常规人胰岛素 迅速解离 胰岛素类似物 Aspart，Lispro 峰值时间=80120 分 峰值时间=4050 分 毛细血管壁 皮下组织 速效胰岛素类似物的优 点 n较低的餐后1小时和2小时血糖. 如果可能 代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c 的 效果 n较少发生低血糖 n更灵活的生活方式 n在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖 的控制更有效 慢作用长效胰岛素类似 物 nDetemir，Glargin可与血液循环中的白蛋 白结合,循环于血液中,并可于细胞胰岛素 受体结合,同时脱离白蛋白。 Detemir ， 也可于靶组织中的白蛋白结合。上述 Detemir -白蛋白复合物延长了其半衰期 （约14小时），与NPH相似。临床多用于 睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低 血糖。 慢作用长效胰岛素类似物- Insulin detemir Thr Glu Lys ValPhe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSer Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr CysAsn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys AsnGln Leu His B1 A21 A1 B29 C14 脂肪酸链 (Myristic acid) Thr 变异度Variability MondayTuesdayWednesday CGMS 监测到一位患者使用每日一次NPH 注射，三天的血糖变化 Time Glucose concentration (mmol/l) -5.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 12:00 am 4:00 am8:00 am12:00 pm4:00 pm 8:00 pm12:00 am 变异度: 类型及检测 变异度类型: n个体间变异 n影响剂量设定 n个体内变异 n影响全过程的血糖控制 检测变异度的方法 n标准差 n变异系数 (CV) 标准差 均数 = x100 基础胰岛素作用变异度 Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20. 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 016824 7 6 5 4 2 3 1 0 时间 (小时) 葡萄糖输注率 (mg/kg/min) NPH 胰岛素 insulin glargine insulin detemir Insulin detemir 在作用上较其他胰岛素变异度小 p 0.001 p 0.001 CV (%) (葡萄糖输注率 AUC024) Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 NPH 胰岛素 Insulin glargine Insulin detemir Insulin detemir: 临床研究 睡前insulin detemir + 餐时短效人胰岛素 (n=491) 睡前 NPH insulin + 餐时短效人胰岛素 (n = 256) 3 周入选 随机化 6 个月 Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36. 6个月多中心，开放随机平行研究。 入选747位1型糖尿病患者 研究在11个国家的92个中心进行 CGMS 监测 (n = 99) CGMS 监测 (n = 39) Insulin detemir: 更稳定的夜间水平 CGMS 观测值 (mmol/l) 10 9 8 7 6 0 20.000.0002.0004.0008.0006.0022.00 时间 NPH 胰岛素 Insulin detemir Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36 平均血糖 180 162 144 126 108 0 (mg/dl) 个体患者血糖值举例: 自均值血糖 发生的血糖波动 Time 25 20 15 10 5 0 (mmol/l) 06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00 Patient 1 NPH 胰岛素 Patient 2 Insulin detemir 25 20 15 10 5 0 (mmol/l) 06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00 CGMS 观测值 Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36 血糖 血糖 450 360 270 180 90 0 (mg/dl) 450 360 270 180 90 (mg/dl) Insulin detemir: 使血糖波动减 小 CGMS 观测值Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36 3 2 1 平均血糖波动 0 1 2 61418226210 时间（小时） Insulin detemir NPH 胰岛素 白天夜间 54 36 18 0 18 36 (mmol/l) (mg/dl) MondayTuesdayWednesday Predictability 类胰高糖素肽-1，GLP-1 1、性质 为天然肠道激素 相当于胰高糖素7-36氨基酸 可刺激胰岛细胞分泌胰