职业性肿瘤课件_4

职业性肿瘤 职业性肿瘤 occupational cancer 在工作环境中长期接触职业性致癌因素，经过 较长的潜伏期而患某种特定肿瘤 职业性致癌因素 occupational carcinogen 与职业有关的，在一定条件下能使正常细胞转化 为肿瘤细胞，且能发展为可检出肿瘤的致病因素 提问： 职业性肿瘤的研究非常必要，为什么？ 职业性肿瘤发展史 1775年 Pott 扫烟囱阴囊癌 化学物与癌症 1897年 苯与白血病的关系 1822年 砷化合物 1876年 煤焦油 1879年 射线 1894年 紫外线 皮 肤 癌 1895年： 德国外科医生Rehn报告染料厂(芳香胺类) 工人发生职业性膀胱癌 1915年：日本两位生物学家 煤焦油涂沫兔耳 实验性皮肤癌 诱发 1922年：英国化学家Kennway 实验证实了化学物的致癌性 化学因素 常见 物理因素（5%10%） 放射线 生物因素（5%） 致癌因素 80%90%的癌症与环境因素有关 癌症发生率 工业发达地区不发达地区 大城市小城市农村 我国法定职业性肿瘤 石棉肺癌、间皮瘤 联苯胺膀胱癌 苯白血病 氯甲醚肺癌 砷肺癌、皮肤癌 氯乙烯肝血管肉瘤 焦炉逸散物肺癌 铬酸盐制造业肺癌 射线放射线肿瘤 职业性致癌因素的作用特征 病因 明确的病因和病因接触史 潜伏期: 因接触因素不同而异 短:4 6年放射线致白血病 长40年石棉诱发间皮瘤 大多数12 25年 职业肿瘤发病年龄比非职业性同类肿瘤提前1020年 职业性致癌因素的作用特征 阈值问题: 无阈值？ 有阈值？ “一次击中”学说：一个致癌物分子就可能导致DNA突变，启动肿瘤发生 。 单个致癌物分子达到靶器官的可能性在小剂量时是很小的； 致癌分子可与细胞其他亲核物质（蛋白、DN）作用而被代谢 细胞DNA损伤修复能力，机体免疫系统杀伤癌变细胞能力 多数致癌物的致癌过程都有前期变化，如增生、硬化等，肿瘤是“继 发产物”，这使确定致癌阈值成为可能。 职业性致癌因素的作用特征 好发部位 多见于作用最强烈、最经常接触部位 皮肤和呼吸系统 少数在远隔部位 皮肤接触芳香胺导致膀胱癌 同一致癌物可能引起不同部位肿瘤 砷致肺癌、皮肤癌 少数致癌物可引起不同类型肿瘤 电离辐射致白血病、肺癌、皮 肤癌、骨肉瘤 职业性致癌因素的多致癌性 职业性致癌因素的作用特征 病理类型 强致癌物或高浓度接触肺癌多为未分化小细胞癌，反之 则多为腺癌 因致癌物不同而不同 铀矿工肺癌多为未分化的小细胞癌 铬多导致鳞癌 职业性致癌因素的作用特征 职业性致癌因素的作用特征 影响因素 理化性质 进入途径 接触剂量和时间 机体状态和易感性 协同因素 促癌剂或抑癌剂 职业性致癌因素的识别与判定 传统的方面，重要的方法 临床观察 Pott在扫烟囱工人中阴囊癌高发 Hadfield发现家俱制作工中多发鼻窦癌 煤焦油工人皮肤癌高发 三个方面 临床观察 实验研究 流行病学调查 实验研究 动物实验或体外试验 动物实验 要求设计良好 IARC对动物诱癌实验的要求 1.用两种动物，每种雌雄各半； 2.要有足够实验动物数，每种性别至少50只； 3.染毒和观察时间要求超过动物期望寿命(大、小鼠为2年)； 4.实验剂量至少有2个，最好3个，高剂量组应接近最大耐受剂 量(MTD)； 5.以病理学检查判断结果； 6.统计学分析方法正确。 动物致癌试验证据标准分类（ IARC） 充分证据 有限证据 不充分证据 无资料 充分致癌性证据 结果显示恶性肿瘤发病率增加具有在三种之一者 多种属动物中 在多个试验中(最好不同投药途径或不同剂量) 发生在不同部位或不同肿瘤类型，或在发生年龄提前 其它证据 存在剂量-反应关系 体外试验或化学结构方面提供致癌性佐证 有限致癌性证据 结果显示该物质有致癌性，但受到下列原因限制： 研究只限于一种动物或单一试验； 剂量不足或动物接触时间不充分，或因存活性差没有 充分的观察，或动物数太少； 实验出现的致癌性难于在组织学上归类 不充分的致癌性证据 由于质量或数量原因，研究结果不能被解释为有致癌 作用或没有致癌作用 因实验的限制，该化学物没有显示致癌作用 动物实验推导到人时应考虑 能引起动物致癌的化学物质是否也能引起人 类致癌 引起动物致癌剂量是否对人也同样致癌 体外试验 通过短期试验，检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损 伤的能力，从而推测其潜在致癌性。 试验名称 作 用 哺乳动物细胞 检测化学物质使细胞恶性转化的能力 恶性转化试验 Ames试验 检测化学物质诱导DNA突变 DNA修复试验 检测DNA暴露于化合物时发生的损伤 DNA加合物试验 检测和DNA共价结合的化学物质 姊妹染色单体互换试验 检测化学物质对遗传物质的影响 常用体外试验方法及应用 使用体外试验的注意事项 最好一组短期试验而不是单独一种短期试验来测试化 学物的致突变性 如果短期试验阳性，就应在动物实验和接触人群中进 一步详细研究 当短期试验和动物实验均获得阳性结果，就可将该物 质列为可疑致癌物 单一的短期试验的阳性结果不能作为判断和识别致癌 物的证据。 流行病学调查 能够提供职业因素与人肿瘤关系的重要证据 判断因果联系的标准 1. 因果关系的强度 以相对危险表示，计算相对危险度时应该以接触人群为基数 注意罕见肿瘤在职业人群中的高发现象：肝血管肉瘤、间皮瘤 1. 因果关系的一致性 结果在不同环境下（如不同厂矿）具有良好的重现性 1. 接触水平-反应关系 2. 生物学合理性 3. 时间依存性 流行病学研究的局限性 失访带来的偏性 接触剂量确定的困难性 “纯”的研究组及对照组选择的困难性 获取高质量研究资料费用高昂 因此，流行病学研究结果常需要临床观察和动物实验佐证 。 确认致癌物 有明确流行病学证据确认的职业性致癌物及生产过程 职业性致癌物分类（IARC） 可疑职业性致癌物 动物实验证据充分，但人群流行病学调查资料有限 动物致癌实验阳性，对人致癌可能性大，但缺少对人类致癌的 流行病学证据 潜在职业性致癌物 动物实验阳性，但无流行病学调查资料表明对人有致癌性 常见的职业性肿瘤 职业性呼吸道肿瘤 原发性肺癌诊断明确 含砷采矿及冶炼累计接触工龄3年 潜隐期6年以上(含6年) 砷 诊断细则： 1980年IARC依据流调资料，确认砷为人类致癌物 石棉 1935年美国Lynch开始怀疑石棉与肺癌的关系 1955年Doll用流行病学调查发现，石棉接触10年以上的男工 肺癌死亡RR比一般居民高10倍 从70年代开始，IARC将石棉列入人类致癌物 吸入石棉尘，不仅可以导致肺部纤维化，而且能诱发 支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其它恶性肿瘤。 国内对石棉尘危害的研究始于50年代末，但直到70年代才对 石棉致癌问题引起注意。1979年保定地区卫生防疫站报道石 棉矿工中有例肺癌和例高度疑似的间皮瘤。 1987年，卫生部修订颁发的职业病名单增加了职业肿瘤一项 ，将石棉所致肺癌、间皮瘤列于其中。 我室经过30年纵向调查结果表明: 石棉合并肺癌发生率随着工龄而增加;吸烟、石棉暴露与肺癌有相乘作用 石棉作业工人不同工龄各死因SMR 接触石棉引起肺癌危险度增加，发癌与接触剂量 间有密切关系; 平均潜伏期2040年; 吸烟与石棉接触有明显的交互作用。 石棉与肺癌-流行病学研究 吸烟、石棉暴露与肺癌 吸烟石棉暴露RR 1.0 +5.2 +10.8 +53.2 石棉与肺癌-动物实验研究 气管内注入或吸入各种石棉尘，均可诱发肺癌; 组织学类型可为鳞癌或腺癌; 未发现与石棉类型有关。 石棉诱发大鼠肺癌* 石棉种类实验动物数发癌数发癌率(%) 温石棉3837.9 青石棉3725.4 透闪石4012.5 阳起石3512.9 * 染毒途径为气管注入，剂量为20mg2 石棉所致肺癌诊断细则 原发性肺癌诊断明确 接触石棉粉尘累计工龄 7年 潜隐期 10年 石棉肺合并肺癌者即可诊断 石棉与间皮瘤-流行病学研究 间皮瘤在自然人群中的发病率极低(铁温。 石棉与间皮瘤-动物实验研究 各种石棉纤维均可诱发胸腹膜间皮瘤； 组织学类型可为上皮型、纤维肉瘤型或混合型； 间皮瘤发癌率与石棉种类有关。 石棉诱发大鼠肺癌* 石棉种类 与产地剂量实验动物数发癌数发癌率(%) 青石棉 大姚20mg2502856.0 姚安20mg2502754.0 牟定20mg2492959.2 盐源20mg2483368.0 温石棉 新康10mg2501122.0 新康20mg2472144.7 新康30mg2491734.7 * 染毒途径为胸腔注入 必须有细胞病理学诊断 接触石棉粉尘累计工龄 1年 潜隐期 15年 石棉所致间皮瘤诊断细则 铬 铬酸盐生产工人肺癌RR高于其他人群(3-30倍) 铬酸盐肺癌合并其它癌症者较多见 铬作业工人还有肝、胆管、胰腺、结肠、胃等肿瘤发生 原发性肺癌诊断明确 从事铬酸盐制造累计接触工龄 1年 潜隐期 4年 铬酸盐制造业工人肺癌诊断细则： 氯甲醚类 此类化合物有两种：双氯甲醚和氯甲甲醚 对呼吸道粘膜有强烈刺激作用 氯甲醚类是强烷化剂，具有直接致癌作用 双（氯甲基）醚主要通过与DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤结合 而导致细胞突变。 氯甲醚所致肺癌的组织类型多为未分化小细胞型，恶性 程度高 原发性肺癌诊断明确 生产和使用氯甲醚(二氯甲醚或工业品一氯甲醚)累 计接触工龄 1年 潜隐期 4年 工作场所中甲醛、盐酸及水蒸汽共存时产生的二氯 甲醚所致肺癌可参照本标准 氯甲醚所致肺癌诊断细则： 镍 动物实验证明不论是金属镍粉末，还是镍化合物均有致癌作 用，但不溶性镍化物如羰基镍、硫化镍、碳酸镍的致癌性远 远超过可溶性镍化物。 有人发现接触镍尘者产生鼻癌的危险性随工龄增加，停止接 触后1542年仍有产生鼻癌的可能，但离开镍作业后，肺癌 发生的可能性减少。 其它 异丙油 异丙醇是重要的有机原料，是用硫酸和丙烯作原料 制成的，调查发现呼吸道癌全部出现在用90以上 浓度硫酸的工人中，反应温度较高，产生了一些致 癌的油状高分子聚合物杂质异丙油，改用75浓 度的硫酸生产就不再发生肿瘤。 芥子气(硫芥、双硫醚)是一种战争毒剂。生产该毒气的工人 中陆续发现肺、咽喉、鼻窦、气管等呼吸系统癌症 的发生，潜伏期10年左右，早发者都有肺部癌症， 晚发者有气管、喉和鼻道的肿瘤。 硬木屑 锯木工多患上呼吸道粘膜炎和哮喘症，以后发现有 鼻腺癌高发。 职业性皮肤癌 阴囊癌是职业肿瘤发现最早、数目最多的，约占人类 皮肤癌的10% 致癌物有：煤焦油物质、沥青、葸、木榴油、页岩油 、杂酚油、石蜡、氯丁乙烯、砷化物、放射性物质、 电离辐射、紫外线等 原发性皮肤癌诊断明确 无机砷作业接触工龄 5年 潜隐期 5年 有慢性砷中毒病史者所患皮肤癌即可诊断 砷致皮肤癌诊断细则 主要致癌物为芳香胺类化合物： 萘胺、联苯胺、2萘胺、4胺基联苯 职业性膀胱癌 原发性膀胱癌诊断明确 生产或使用联苯胺人员累计接触工龄 1年 潜隐期 3年 联苯胺接触者所患肾盂、输尿管移行上皮细胞癌可 参照本标准 联苯胺所致膀胱癌诊断细则 其它职业性肿瘤 经细胞病理学检查确诊 苯作业累计接触工龄 1年 潜隐期 1年 如有慢性苯中毒史者所患白血病即可诊断 职业性白血病 苯所致白血病诊断细则 氯乙烯所致肝血管肉瘤 病理组织学诊断为原发性肝血管肉瘤； 从事聚氯乙烯生产，有明确的氯乙烯单体接触史， 累计接触工龄 1年 潜隐期 1年 诊断细则 由电离辐射引起的一组全身性或局部性疾病 职业性放射性肿瘤 职业: 从事放射线工作的医师和技师 铀矿工、核工业和核实验事故的受照者 表盘描绘工 肿瘤类型: 白血病、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌 、多发性骨髓癌 职业性肿瘤的预防原则 最有效的对策是预防 要点 识别 认定 严格控制与管理 定期医学监护，筛检高危人群 制订相应的法规 加强对职业性致癌因素的控制和管理 改革工艺流程，加强卫生技术措施 以无毒、低毒代替高毒，尽量减少接触 对致癌物采取严格管理措施 对可避免接触的，应停止生产与使用 对仍需要继续使用的，应提出技术标准，严格控制接触水平 健全医