治疗用生物制品上市后cmc变更和可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究目录n 一、引言n 二、基本原则n 三、变更分类与管理n 四、可比性研究n 五、常见 CMC变更n 六、结语一、引言n 科学技术的不断进步如病毒去除过滤膜的要求n 政策法规要求如各国药典。 CGMP，技术指导原则的升级n 满足市场需求n 工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上市后各种类型的变更n 改进 变更 变更 改进n 举例n 细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响电荷变异体（影响体内清除）糖基化（改变 ADCC活性，药代）聚合物（免疫原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）n 由于药品上市后的变更可能影响到药品质量与用药安全，为控制风险，药品注册管理办法要求，一些变更事项需经申请批准后方可实施。n 目前国内对于生物制品上市后的 CMC变更研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生产和监管带来了一些困难。n 变更后需做哪些研究？n 是否需要开展临床试验？n 二、基本原则n 变更应遵循的基本原则以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进n 重点关注药品的质量n 风险控制和管理n 按法规要求进行申报三、变更分类管理n 按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：n 美国 FDA将变更分三类重大变更一般变更微小变更n 欧盟将变更分为两类I类变更（ IA类微小变更， IB类微小变更）II类重大变更三、变更分类管理 生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 国食药监注（ 2005） 493号n 1.变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为 I类，请参考 药品注册管理办法 附件 4药品补充申请注册事项及申报资料要求；n 2.变更可能对产品的安全和有效性有影响的为 II类，需报 SFDA审批n 3. 一般不影响产品安全性和有效性的为 III类，需报SFDA备案。三、变更分类管理n 变更可划分为三类I类变更 ：属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。II类变更 ：属于中度变更，需要相应的研究研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响III类变更 ：属于微小变更，对产品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响四、可比性研究n 变更成功的关键可比性研究n 目标：通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品的质量，安全性和有效性产生不良影响n 国外技术指南：n Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH)n FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of. Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products (FDA)n Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)n 可比性：可比性的确定可以基于一系列的质量分析实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无需进行改变后的非临床或临床实验但是当产品的质量和其安全性有效性关系不明确时，如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对比实验应结合质量、非临床和 /或临床试验（ ICH Q5E）n 需证明：证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。（ ICH Q5E）药学可比性研究的考虑n 研究方法：应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据，如常规批分析，中间控制，工艺验证 /评价数据、理化结构特征和稳定性。将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较，以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。药学可比性研究的考虑n 研究工具质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响药学可比性研究的考虑n 研究工具n 历史数据收集n 前瞻性的定义变更和验收标准n 工艺的可比性（产量、清除能力）n 理化特征，生物学特征的一致性n 质量对比分析（定性、定量标准限度）n 稳定性研究（强制破坏、加速和长期 ）稳定性研究n 由于蛋白对变更非常敏感，如缓冲液成分、生产条件和保存条件以及使用的有机溶剂的变化，因此任何可能改变蛋白结果或者纯度和杂质特征的变化均可能影响产品的稳定性。而且，稳定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异。n 加速和强制降解稳定性试验是确定降解情况和对变更前后的产品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解率的可比性。n 试验结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的评价，同时还应对生产工艺及储存过程中采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。n 应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施五、常见的 CMC变更n 生产用细胞，表达载体n 菌毒种库n 生产原材料n 生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）n 质量分析方法 /质控标准n 有效期和储存条件n 药品的包装材料和容器变更n 产地。设备设施n n 变更的风险级别及分类n 由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示的该变更对产品安全、有效性的影响变更项目 变更内容 参考分类生产细胞系表达载体NSO-CHO等 I提高表达水平去除抗性基因 I菌毒种子库 原始种子库 I主代种子库 II工作种子库 III生产原材料 原料或起始原材料 I培养基或主要成分 II关键原辅料的来源 II牛血清及胰酶 II变更（取消）动物或其它高风险材料 I（ III）其它 变更项目 变更内容 参考分 类生产场地 变更产地（原液、制剂） I/II生产规模 I/II原液 减少或增加工艺步骤 II生产相关 涉及病毒灭活方法变更 I培养工艺参数 II分离纯化方法 III取消抗生素物质 II/III过程控制方法和标准（提高 /完善） II/III原液效期 II/III变更项目 变更内容 参考分类半成品配制 防腐剂 II佐剂（新佐剂除外） II赋形剂 II稳定剂 II稀释剂 (新稀释剂 ) III/II处方规格 主药浓度不变（变） II/I取消标准 I提高降低标准 III/I原液、半成品和成品检测增加新检测项目 III改变检测方法（已有 /新建） III/II根据国家药典修订 III变更项目 变更内容 参考分类剂型 新增 I成品稀释液和稳定性效期 I/II保存条件（严格 /放宽） III/I替换增加供货商（同型 /非同型） I/II直接接触药品包材冻干安剖瓶改西林瓶 II材质类型 /尺寸改变 II给药装置改变 I主要生产设备消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产离心机、压滤机I一般生产设备 同类型 /不同类型 III/II六、结语n 变更应以