肺栓塞的循证.ppt

1、1,肺栓塞治疗的循证医学及进展,中国医学科学院阜外心血管病医院 何建国,2,关于循证医学 (1/2),循证医学(Evidence-based medicine)，又称实证医学、求证医学； 诞生于20世纪90年代； 结合临床流行病学、现代信息学和临床医学；,3,关于循证医学 (2/2),循证医学的核心思想是： 新的医学模式强调“必须严格依据科学证据采取防治疾病的各种措施”；,4,急性肺栓塞溶栓治疗循证医学的7个问题,查询19662002年Medline收录的所有相关资料，对相关的研究进行总结，回答以下7个问题： 溶栓治疗已证实有何有优点？ 目前可获得的溶栓剂的有效性何安全性如何？ 溶栓剂应全身应

2、用还是局部应用？ 冲击量溶栓疗法的作用如何？ 何时为溶栓治疗的最佳时间窗？ 溶栓治疗有何并发症？ 肺栓塞溶栓治疗的适应证？,5,血流动力学不稳定的急性肺栓塞溶栓与单纯抗凝治疗的比较：,大部分临床试验入选对象排除了休克等血液动力学不稳定的患者 只有1995年Jerjes-Sanchez C实施的一个小规模的前瞻性病例随机对照试验（并非多中心）研究， 研究对象是急性大面积肺栓塞伴心源性休克的患者，入选病例数为8人。结果4例接受SK溶栓的患者均症状改善并存活，2年后均无肺动脉高压；接受单纯抗凝治疗的4例患者在急诊后13小时后均死亡。 结论是： 溶栓治疗可以降低急性肺栓塞患者的死亡率。 虽然规模较小，

3、但在休克患者中，再进行类似的大规模的多中心的临床试验是不现实的。 目前认为具有肺栓塞伴血液动力学不稳定者如果没有绝对禁忌，均应溶栓治疗。,6,血流动力学稳定的急性肺栓塞溶栓和单纯抗凝治疗的比较：,对于此类病人的溶栓治疗各家多中心试验的结论不一： 1：不支持溶栓治疗的多中心临床研究 2：支持溶栓治疗的研究,7,不支持溶栓治疗的多中心临床研究 （1）,1970年的UPET（肺栓塞尿激酶溶栓试验）是第一个前瞻性随机对照的合作性研究UK溶栓效果的试验： 入选经过肺动脉造影确诊的肺栓塞患者160例，随机分为UK溶栓加肝素抗凝和单纯抗凝组。 结果： 溶栓后24小时肺动脉造影或者核素扫描的改善UK组更显著

4、但24小时后两组间的差别逐渐减少 第5天两组之间无任何差别， 第3，6，12月的核素肺灌注扫描观察无任何差别。 连续一年的观察死亡率和肺栓塞复发率也无差别。,8,不支持溶栓治疗的多中心临床研究 （2）,1990年一个多中心随机双盲对照试验（rt-PA加肝素） 对比了13个患者中应用rt-PA加肝素以及安慰剂加肝素。 1.5小时后溶栓组总的肺动脉阻力有中度的改善 2个小时后二组肺动脉造影结果却无显著的变化。 24小时后肺核素扫描在溶栓组肺循环血流有更大的改善倾向，但比较安慰剂组无显著差别。 溶栓组有一个患者发生了大出血 结论：溶栓治疗2个小时后对血栓的溶解效果很小，但可以在一定程度上改善肺循环的

5、血液动力学，但溶栓治疗不是没有风险。,9,不支持溶栓治疗的多中心临床研究 （3）,1992年意大利tPA多中心研究中，对alteplase溶栓治疗和单纯抗凝作了对比 入选了36个经肺动脉造影确诊的患者，20例患者随机选择应用两个小时alteplase 100mg，继之应用肝素抗凝；另外的16例患者静脉持续给予肝素1750IU/h。 结果: 溶栓组血栓堵塞显著下降，而肝素组的患者无变化； 平均肺动脉压在溶栓组显著下降，而肝素组有所上升。 部分患者在治疗结束当时和治疗的第7天和第30天进行了肺核素扫描，结果两组在治疗结束后即刻检查有显著改善，随后的检查两组没有差别。 出血并发症：溶栓组20个患者中

6、有14个例，肝素组16例中有6例发生(p=NS)溶栓组有3例大出血，2例死亡，抗凝组无大出血，而有一例死于肺栓塞复发。 结论： 溶栓可以更迅速的更大程度的改善血管堵塞，但是治疗第7天和第30天溶栓与抗凝两组无差别，出血并发症的高发提示患者的选择应该谨慎。,10,不支持溶栓治疗的多中心临床研究 （4）,2002年Thabut G, Thabut D等试验 9个肺栓塞溶栓临床试验，入选461例肺栓塞患者。溶栓与单纯静脉应用肝素抗凝的各种随机对照试验中作了meta-分析。 结论： 溶栓比较单纯抗凝并没有显著降低肺栓塞患者的死亡率(相对危险度RR 0.63， 95% 可信区间 CI 0.32 to 1

7、.23)和肺栓塞的复发(RR 0.59， 95% CI 0.30 to 1.18)， 增加了大出血的机率（RR 1.76， 95% CI 1.04 to 2.98）。,11,支持溶栓的治疗研究 （1）,1997年Konstantinides S, Geibel A等的一项多中心临床试验试验 719例血液动力学稳定的患者，169例给予溶栓，550例给予单纯肝素抗凝。 结果： 30天住院病死率溶栓组显著低于单纯抗凝组（p0.016）。多变量分析后，溶栓治疗是独立的存活的预测因子。 溶栓患者较单纯抗凝治疗患者的肺栓塞复发率显著下降（p0.001）， 同时出血并发症也是显著增加（p0.001）。 结论

8、： 第一个显示了在血液动力学稳定的肺栓塞患者中溶栓治疗较单纯抗凝能对存活产生更为有益的影响。 但是该试验由于不是随机，故影响了它的说服力。,12,支持溶栓的治疗研究 （2）,2000年Sharma GV, Folland ED等研究溶栓治疗和抗凝治疗的长期效果的一个多中心试验。 入选对象为23例经过肺动脉造影证实的肺动脉栓塞的患者， 随机进行溶栓和单纯抗凝的治疗。 平均7.4年后对比了两组间肺循环血液动力学的差异。 23例患者均应用右心导管检查对休息和运动负荷的情况下患者的血液动力学分别进行了评价。 结果： 休息状态下肺动脉平均压(PA)和肺血管阻力(PVR)肝素治疗组显著高于溶栓组； 运动期

9、间肝素治疗组的这两项指标明显增高，但在溶栓组休息和运动期间这两项指标无显著差别。 结论：溶栓治疗可以阻止慢性肺动脉高压的发生，可以使肺动脉长期保持一个正常的对运动的反应。,13,支持溶栓的治疗研究 （3）,1999年在ICOPER（肺栓塞注册国际合作）研究中Goldhaber SZ等分析 对肺栓塞患者3个月病死率有影响的预后因素 结论： 认为年龄大于70岁， 癌症， 心衰， COPD， 低血压，呼吸频速， 和超声右心室运动减弱是最有意义的预测预后的指标。 超声提示右心室活动减弱，越来越被临床大夫普遍接受为预后不良的一个重要的指标,并且被很多试验作为溶栓治疗或者临床研究的一个标准。,14,支持溶

10、栓的治疗研究 （4）,2002年Konstantinides S等进行了最晚近的一个大型多中心随机双盲对照溶栓试验 溶栓治疗的对象是肺栓塞伴肺动脉高压或者右心功能障碍，但没有低血压或者休克。 入选了256例急性肺栓塞的患者 溶栓剂为alteplase 试验的主要终点是住院病死率或者临床症状的恶化而需要进一步的加强治疗(包括儿茶酚胺的应用，进一步的溶栓，气管内插管，心肺复苏，或者急诊外科或者导管介入术)， 结果： 溶栓组的主要终点的发生率显著低于肝素抗凝组 (p=0.006) 。 30天无事件发生率溶栓组显著高于肝素抗凝组(p=0.005)。 死亡和临床进一步恶化而需要进一步治疗的危险肝素组大约

11、是溶栓组的3倍(p=0.006)。 溶栓组无致命的大出血或颅内出血的发生。 结论： alteplase能够改善临床症状稳定的急性亚大块肺栓塞的临床过程，在住院期间可以减少临床状况的恶化。 该试验同时也进一步提示右心室功能障碍的急性肺栓塞的患者溶栓治疗的必要性和合理性。,15,循证医学问题之一：(1/4)溶栓治疗证实有何优点？,肺栓塞溶栓治疗可以直接溶解栓子，与抗凝治疗比较有以下几个优点： 溶栓治疗更快地溶解血栓，改善肺灌注、血流动力学和气体交换； 溶解静脉栓子，减少肺栓塞复发； 更快速完全溶解血栓，预防慢性血栓地进展和减少肺动脉高压发生。 通过上述机制，溶栓治疗减少肺栓塞的致残率和死亡率；,1

12、6,循证医学问题之一：(2/4)溶栓治疗证实有何优点？,回顾分析Medline收录地文献可以得出如下结论： 溶栓治疗比单用肝素治疗更快地使血凝块溶解；但治疗后57天内，两组肺扫描评估地肺灌注改善情况相似(I级和II级证据)； 基于小规模随机研究，溶栓治疗降低巨大肺栓塞休克患者地死亡率，原因可能使快速恢复肺血流和改善右室功能(II级证据)； (接下页),17,循证医学问题之一：(3/4)溶栓治疗证实有何优点？,回顾分析Medline收录地文献可以得出如下结论：(接上页) 对血流动力学稳定地患者，溶栓治疗没有能证实降低死亡率和肺栓塞复发率(II级和III级证据)； 体动脉正常而右心功能不全地患者亚

13、组，溶栓治疗能降低死亡率和复发性血栓栓塞(II级和III级证据) ； 根据一个II级研究，溶栓治疗有利于外周小血管栓子地溶解，并改善运动时血流动力学反应。,18,循证医学问题之一：(4/4)溶栓治疗证实有何优点？,溶栓治疗能否降低有症状的栓塞性肺动脉高压发生率仍未得知。,19,循证医学问题之二：(1/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,目前已上市的溶栓剂包括： 链激酶(SK)； 尿激酶(UK)； 基因重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)；,20,循证医学问题之二：(2/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,不同溶栓制剂的比较 （1） 最早的也是最大的一个合作型随机对照试验是USET（尿激酶链激酶溶栓试

14、验） 该试验对比了167例病人 结论： 2小时UK，24小时UK，或者24小时SK，造影和核素显示24小时后各组堵塞血管再通情况相似 大块肺栓塞病人中24小时UK和SK比较前者比后者有更高的溶解程度。 但3个月和6个月的核素扫描复查未见明显差异。 最终各组间在住院病死率和肺栓塞复发率以及大出血的机率没有差别。,21,循证医学问题之二：(3/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,不同溶栓制剂的比较 （2） 1992年欧洲的一项多中心双盲对照试验 对比了rt-PA(100mg/2h)和12小时UK(4400U/kg bolus ，4400U/kg/h12h) 12个临床中心入选了63例急性大块肺栓塞(经

15、造影证实) 随机应用UK(29例)或者rt-PA (34例) 结论： 应用UK或者rt-PA 12小时之前的检测显示在肺动脉压、心脏指数、总的肺循环阻力方面rtPA组较UK组有更为显著的改善 但12小时后两组的肺循环血液动力学指标的改善程度无显著意义的差别 出血并发症相近,22,循证医学问题之二：(4/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,不同溶栓制剂的比较 （3） 1992年 Goldhabert SZ等【20】的试验 应用了一个更为迅速的UK的给药方法：UK1000，000U 10分钟内给入，然后余下的药物两小时内给完，共3000，000U。 对比了rtPA (100mg/2h)给药两小时后肺动

16、脉造影、肺循环阻塞的改善 结果： 迅速给药UK组与rt-PA组肺动脉造影，肺循环阻塞的改善在统计学无显著性差别(p=0.11) 给药后2小时和24小时的核素扫描复查两组无任何差别 结论： 提示一个更为集中的UK给药方法和rtPA之间在改善肺循环堵塞的速度和程度都是相近的， 另外该试验同时对比了两组间出血并发症也无显著差别。进一步验证了之前试验结果。 说明了此种给药方法给药的情况下UK和rtPA无论在有效性，安全性上都是相近的。,23,循证医学问题之二：(5/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,不同溶栓制剂的比较 （4） 1998年Meneweau N等的试验对比了rt-PA和SK 该试验入选了66

17、例急性大块肺栓塞的患者随机分为rt-PA溶栓组和SK 溶栓组 结果： 溶栓开始1小时后rtPA显示了更快的肺循环阻力的降低(p=0.006) 但当2小时的溶栓给药完毕，两组的肺循环改善的情况却是无显著意义差别的。 36-48小时之间的观测表明肺血管堵塞的情况和出血并发症的情况二者是相似的。 该试验同时对一年无事件发生率作了比较，二组同样无显著差别。,24,循证医学问题之二：(6/6) 溶栓剂的有效性和安全性？,几个随机对照组试验，对上述三种溶栓剂的有效性和安全性机型比较，得出： 当剂量相同用药时间相同时，三种溶栓剂显示出相同的有效性和安全性(II级证据)； 灌注2小时rt-PA治疗比12小时或

18、24小时UK和SK治疗能更快地使血凝块溶解(II级证据)；,25,循证医学问题之三：(1/2) 溶栓剂应局部使用还是全身应用,局部使用比全身应用具备几个潜在优势： 局部治疗把溶栓剂注入肺动脉，可更快速、更安全溶解血凝块； 能在局部形成高药物浓度，局部用较低剂量时可产生与全身高剂量治疗同样地溶栓效果； 局部治疗减少出血并发症，特别是在低剂量时；,26,循证医学问题之三：(2/2)溶栓剂应局部使用还是全身应用,局部治疗地不利方面是需要通过肺动脉导管，而导管在到达血管时增加出血地危险； 有限的资料分析结果不支持使用肺血管局部溶栓治疗(II级和V级)。 需要进一步研究低剂量溶栓剂局部药物与机械溶栓地作

19、用，尤其时对有高出血危险地患者。,27,循证医学问题之四：(1/4)溶栓剂用法 (1),是否在更短的时间内更集中给药会取得更好的溶栓效果? 会更少的减少出血并发症? 迄今有两个多中心随机对照试验对此作了研究 这两个试验均是以rt-PA为试验对象， 分为bolus组(0.6 mg/kg bolus15分钟内静脉注入，最大剂量50mg)和rt-PA2h组(100mg静脉注入) 确立诊断的患者随机入组,28,循证医学问题之四：(2/4)溶栓剂用法 (2),两个多中心随机对照试验 之一：Goldhaber SZ等的试验 入选了美国、加拿大、意大利共28家医院的87例经肺动脉造影或者核素扫描证实的发病在

20、14天以内的肺栓塞患者 随机地以2：1的比例分别入rtPA bolus(60例) 和2hrt-PA(27例)组。 结果： 两组间14天的病死率bolus组8.3%，2hrt-PA组3.7%，二者无显著差别(p=0.66)。 两组中各有一例有临床意义的但并非致命的肺栓塞复发； 共14例大出血或别的重要的出血事件发生，8例bolus组，6例2hrt-PA组，二者无显著差异(p=0.35) 两组评价治疗效果的各项指标(扫描，造影，超声)均无显著差异 但ra-PA2h组纤维蛋白原降解的指标比较bolus组有显著性的增加。,29,循证医学问题之四：(3/4)溶栓剂用法 (3),两个多中心随机对照试验 之

21、二： Sors H等的试验 结果： 与Goldhaber SZ等的试验相似。 无论效果还是并发症和肺栓塞的复发均无显著意义的差别。 目前尚无多中心试验来评价UK和SK的用药方法,30,循证医学问题之四：(4/4)冲击量溶栓治疗的作用如何？,冲击量溶栓治疗可以短期内获得较高地药物浓度； 潜在加速血凝块地溶解和降低出血危险性； 冲击量rt-PA溶栓治疗并不比传统2小时方案更安全、有效(II级和V级)。,31,循证医学问题之五：(1/3)何时为溶栓治疗的最佳时间窗？,1997年Daniels LB等多中心临床试验 对自1986到1994年5个多中心临床试验中的308例患者 比较症状持续时间和溶栓治疗

22、的效果 结果： 发现溶栓前症状持续时间跟溶栓的效果成反比的关系 但即使症状持续6-14天才开始溶栓，仍然有效。,32,循证医学问题之五：(2/3)何时为溶栓治疗的最佳时间窗？,2002年国内程显声等多中心溶栓试验 127例急性肺栓塞多中心溶栓试验 结果： 在症状开始后一周内实施溶栓的效果最好 在症状开始2周后溶栓也有效,33,循证医学问题之五：(3/3)何时为溶栓治疗的最佳时间窗？,以往的肺栓塞溶栓治疗研究认识早期溶栓的优点，并把症状出现时间超过5天的患者排除在溶栓治疗之外； 根据1986年1994年的5个多中心试验(4个II级和1个V级)的308例患者，探讨疗症状持续时间与溶栓治疗有效性的关

23、系： 溶栓治疗在肺栓塞发病初期最为有效； 但症状出现后14日仍然有益； 肺栓塞诊断一经确立，溶栓治疗应尽早使用。,34,循证医学问题之六：(1/6)溶栓治疗有哪些并发症？,溶栓治疗最重要的并发症时出血： 出血最常见于穿刺部位，也可能发生自发性出血； 最严重的出血并发症是颅内出血； 接受溶栓治疗的患者颅内出血的总发生率为1.2%，其中一半死亡： SK引起颅内出血的报道很少； UK治疗引起颅内出血的发生率为1.3%； rt-PA治疗引起颅内出血的发生率为1.6%； 单用肝素治疗无一发生自发性颅内出血；,35,循证医学问题之六：(2/6)溶栓治疗有哪些并发症？,2002年Thabut G等的meta

24、分析 对9个随机试验 461例患者 结果： 大出血的发生率在单纯抗凝和溶栓组分别是7.7%和13.7% 。,36,循证医学问题之六：(3/6)溶栓治疗有哪些并发症？,最近几年的试验出血并发症较低 颅内出血是最值得注意的 综述（用rt-PA溶栓的559例患者）示： Dalen JE等得到的结果： 颅内出血的发生率是2.1%，其中1.6%是致命的,37,循证医学问题之六：(4/6)溶栓治疗有哪些并发症？,1997年Kanter DS等的总结回顾 应用rt-PA溶栓的五个临床试验 总共312例患者 结果： 颅内出血的发生率是1.9% (95%CI， 0.7 4.1%)。 舒张期血压升高，老龄，和低体

25、重能增加颅内出血的发生率。,38,循证医学问题之六：(5/6)溶栓治疗有哪些并发症？,1998年Patel SR等对比分析： 5个前瞻性多中心溶栓试验 其中共168例男性144例女性的资料 结果： 男女在溶栓治疗中的出血并发症并无差别，性别对出血并发症无影响。,39,循证医学问题之六：(6/6)溶栓治疗有哪些并发症？,三种溶栓剂(rt-PA、UK和SK)大出血的发生率相似： rt-PA为13.7%； UK为10.2%； SK为8.8%； 溶栓治疗发生大出血的危险性明显高于单用肝素治疗(I级和II级);,40,循证医学问题之七：(1/1)肺栓塞溶栓治疗适应证,如果没有不可抗拒的禁忌证，伴有休克的

26、肺栓塞患者应溶栓治疗(II级证据)； 尚没有证据表明溶栓治疗能降低血流动力学稳定的患者的死亡率和复发率； 需要进一步的信息来决定右心室功能不全和/或大块栓塞能否成为肺栓塞溶栓治疗的独立适应证；,41,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之一,溶栓前必须确定诊断； 可用无创方法，如放射性核素肺灌注(或加通气)扫描及增强CT； 必要时做肺动脉造影检查明确诊断； 如情况紧急，则需临床医生征得患者家属同意后，慎重决定；,42,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之二,急性肺栓塞最适宜的溶栓时间窗： 最初溶栓时间限在5天内； 现已将肺栓塞的溶栓时间窗延长到14天；,43,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注

27、的十个问题之三,审慎考虑溶栓治疗的适应证及禁忌证， 特别要仔细采集神经系统疾病史：预防脑出血。,44,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之四,溶栓前检验血型准备血； 输血时要滤出库存血血块； 如病情和条件许可，溶栓前，完成各项化验和诊断检查，做检查要平车运送。,45,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之五,溶栓前用一套管针做静脉穿刺； 保留此静脉通道至溶栓结束后第二天； 避免做静脉、动脉穿刺和有创检查；,46,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之六,选择任一溶栓药均可； 药物剂量通常按体重调节，一般经外周静脉给药；不给负荷量，均在2小时给入，溶栓前不需肝素化；,47,肺栓塞溶栓治疗

28、中需要重点关注的十个问题之七,溶栓过程尽量减少患者搬动； 下肢制动。观察病情变化，做好各项监测；,48,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之八,肺栓塞溶栓过程不用肝素，溶栓药剂量固定； 溶栓完成后应测PTT，如小于对照值2.5倍(或80秒)，开始用肝素(不用负荷剂量)； PTT维持在对照组的1.5倍2.5倍，如大于2.5倍则每2小时4小时测一次，直到治疗范围内再开始使用肝素； 如不能及时测定PTT，可于溶栓结束后即刻给予肝素，在根据PPT调整剂量。,49,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之九,抗凝治疗中华法令与阿司匹林的选择； 抗凝治疗的要求(PTT INR 2.02.5)； 治疗时间(36个月，1年以上或终生),50,肺栓塞溶栓治疗中需要重点关注的十个问题之十,出血并发症的处理： 停药观察，了解出血部位，出血速度，出血量和血流动力学状态； 用止血药，止血芳酸，6-氨基己酸； 冰冻新鲜血浆； 压迫止血； 外科手术；,51,慢性栓塞性肺动脉高压的肺动脉血栓内膜切除手术 (1/6),慢性栓塞性肺动脉高压的基本状况： 发病率尚不清楚，发生率约占肺栓塞的1%，国内可能更高； 可来自急性肺栓塞的后果，更多来自反复的肺栓塞； 起病多缓慢或隐匿，临床表现类似原发性肺动脉高压； 放射性