003--EGFR突变_ALK融合型晚期NSCLC治疗模式的优化.pptx

1、EGFR突变/ALK融合型晚期NSCLC治疗模式的优化,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 王佳蕾,提纲,EGFR突变人群中化疗的地位 一线治疗模式的探索 培美曲塞治疗脑转移的效果 EGFR-TKI失败后化疗的应用 培美曲塞在ALK阳性患者中疗效显著,晚期NSCLC的治疗从组织学分型时代进入分子学分型时代,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,TKI一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者延长PFS、未改善OS,1.Mok, et al.

2、 NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 30(10). 3,Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15. 10. BJ. Sol

3、omon,et al. NEJM 2014,TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者延长PFS，但未改善OS,对于EGFR突变型晚期NSCLC患者，化疗和TKI同样重要,EGRF突变型晚期NSCLC患者只有化疗和TKI都用上，才能最大化OS,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,OPTIMAL研究,既往研究提示TKI对Del 19/L858R的疗效有差异,Howard West 2014 ASCO Discussion,LUX-Lung 3和LUX-Lung 6亚组分析均显示L858R突变患者一线化疗比一线TKI在OS方面有更优的趋势,Yang

4、JC, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 141-51.,LUX-LUNG3 16: 14151,LUX-Lung3 16(2): 141-51.,L858R突变患者未来可能的治疗策略：以TKI为基础的联合治疗模式？,EGFR 19号外显子缺失突变，只有不可逆的EGFR-TKI才有OS的获益,Kuan FC, et al. BJC 2015,Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-LUNG 318:1519-39 2, Yano T et al. World J Clin Oncol 2014;5:104

5、8-54 3, Daddario G et al. Ann Oncol 2010;21(Supp5):v116-v119 4, Lee DH et al. Eur J Cancer 2013;49:3111-21 5, Giovanetti E et al. Molec Pharmacol 2008;73:1290-300,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,入组标准： 18岁（日本和台湾20岁） 证实为晚期（期）或复发的NSCLC 具有EGFR活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,入组时间： 2012年2月-2013年8

6、月 数据截止日期： 2015年4月22日,计划入组188例患者中的145例PFS事件，70%检验效能检测HR=0.79，单侧值设为0.2 肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析 研究中止后患者每90天（+-14天）随访一次来评估生存,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究设计,主要终点：PFS(ITT人群),吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS （15.8个月）vs 吉非替尼组（10.9个月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）,吉非替尼联合培美曲塞组在不同EG

7、FR突变亚型中也观察到PFS获益,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,吉非替尼联合培美曲塞安全性可耐受,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,提纲,EGFR突变人群中化疗的地位 一线治疗模式的探索 培美曲塞治疗脑转移的效果 EGFR-TKI失败后化疗的应用 培美曲塞在ALK阳性患者中疗效显著,EGFR突变与脑转移相关,研究认为，相对于EGFR野生型的NSCLC患者，EGFR突变阳性患者更容易发生CNS转移与进展，提示EGFR基因突变本身可能就是NSCLC发生颅内转移的危险因子之一。1-3 NSCLC原发灶与转

8、移灶EGFR突变状态存在异质性，体现在EGFR的基因序列、突变类型和突变频率等多个方面。根据原发灶决定EGRF-TKI靶向治疗存在争议。4-5,1.Burel vandenbos F,et al.Neurooncol，2013,111(1):1-10 2.Eichler AF.Neuro Oncol,2010,12(11):1193-99. 3.Matsumoto S,et al.IntJ Cancer,2006,119(6):1491-94 4.JackmanDM,et al.J Clin Oncol,2006,24(27):4517-20 5.RuppertAM,et al.EurResp

9、ir J,2009,33(2):436-440,PEM治疗NSCLC脑转移具有良好疗效,7项研究总结,Chargari C, et al. Anticancer Drugs.2013;24:736-42. Dinglin XX. J Neurooncol. 2013;112:461-6 Barlesi F. Annals of Oncology.2011;22:246670. Bearz A. Lung Cancer.2010;68:264-8. Bailon O. Neuro Oncol. 2012;14:491-5. 胡琼, 等. 肿瘤. 2011;31:756-60. 朱蔚友, 等. 南

10、京医科大学学报(自然科学版). 2012;32:1550-4.,提纲,EGFR突变人群中化疗的地位 一线治疗模式的探索 培美曲塞治疗脑转移的效果 EGFR-TKI失败后化疗的应用 培美曲塞在ALK阳性患者中疗效显著,IMPRESS研究,EGFR突变患者一线TKI治疗进展后 TKI联合化疗 vs. 安慰剂联合化疗,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗,基线,P

11、=0.05（ 事后分析）,事后PFS371:216777,32,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）,a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,33,化疗方案亚组PFS（治疗人群）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,克唑替尼组ORR（75%）明显高于培美-顺铂组（47%）和培美-卡铂组（44%）,a与克唑替尼组比 ；b根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,PFS率 (%),100,80,60,40,20,0,事件（月）,风险人数

12、克唑替尼组培美-顺铂组 培美-卡铂组,0,5,10,15,20,25,30,35,171,120,65,38,19,7,1,0,91,53,20,8,2,1,0,0,78,52,16,4,0,0,0,0,OS （ITT 人群）,数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到 未对交叉导致的混杂效应进行校正 120个化疗组患者（171人，70%） 在疾病进展后接受克唑替尼治疗 21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗,数据截止： 2013-11-30；NR, 未达到 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,Solomon BJ, et al. N Engl J Med

13、 2014;371:216777,主要入选标准 ALK+根据中心FISH检测 IIIB/IV期非小细胞肺癌 1种既往化疗（以铂类为基础） ECOG PS 0-2 可测量的疾病 允许治疗过的脑转移患者参加,克唑替尼250mgBID PO,21天疗程 （n=159）,培美曲塞500mg/m或多西他赛75md/m IV，第1天，21天疗程 （n-159）,终点 主要终点 -PFS（RECIST1.1独立放射学评审） 次要终点 -ORR,DCR,DR -OS -安全性 -患者报告的结局 （EORTC QLQ-C30，LC13),随机化,Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LB

14、A1,主要终点：PFS (RECIST 1.1，独立影像学评估) 次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、OS、安全性、患者自述结果 (EORTC QLQ-C30, LC13) 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)；脑转移 (有/无)、既往EGFR-TKI治疗 (有/无) 化疗组患者可交叉至克唑替尼治疗 (参加PROFILE 1005研究),PROFILE 1007：研究设计,对于ALK阳性患者，培美曲塞是化疗优选,PROFILE 1007生存分析,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,Dae Ho Lee,et al.Clinical L

15、ung Cancer,16,5:83-9,一项回顾性分析证明，含培美曲塞方案治疗ALK阳性患者生存获益明显,培美曲塞对ALK阳性相较其他突变获益更明显,ALL,ALL,Dae Ho Lee,et al.Clinical Lung Cancer,16,5:83-9,从不吸烟的ALK重排阳性患者对培美曲塞更敏感,Heavy smokers vs.never smokers,ALL,never smokers,Dae Ho Lee,et al.Clinical Lung Cancer,16,5:83-9,小结,对于EGFR突变阳性患者，全程管理中化疗与EGFR-TKI都用才能最大限度延长生存。 一代EGFR-TKI与化疗使用的先后顺序目前仍没