GMP中有关药品生产管理问题探讨

1、.,2010版GMP中有关 药品生产管理问题探讨,.,课件内容分解,一、总述 二、药品生产过程的技术管理 （一）、生产准备阶段的技术管理 （二）、生产过程中的技术管理 （三）、清场管理 三、药品生产现场管理有关要求及思考 GMP对于人员、生产设备、物料贮存转运与控制、标识管理、洁净区控制、环境与卫生、清场、现场定置管理与受控、收率与物料平衡等九个方面予以阐述。 四、注意事项,.,一、总述 GMP（2010年修订）特点,（一）、围绕质量风险管理增设了一系列新制度。 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，2010版GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：

2、供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,.,一、总述 GMP（2010年修订）特点,（二）、强调几个概念 1、警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 2、纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并

3、采取纠正措施的限度标准。 3、检验结果超标 检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。,.,一、总述,（三）、我们经常遇到的问题现象 A、人为差错 一种产品装入另外一种包装。（我们出现过！） 生产产品的各种信息错误（标签、说明书） 将不合格的产品混入了合格产品。 错误的计算过程导致结果判定错误。（称量等）,.,一、总述,（三）、我们经常遇到的问题现象 B、污染的可能性 污染：包括微生物、其他活性成分。 你的清洁操作彻底么？设备难清洁部位重点清洁了么？ 外来人员进入生产现场你严格控制了么？ 你是否从来不带饰物进入生产区? 你是否从来不将非工作物质带入生产区?,.,一、总述,（四）、生产管理概

4、念 管理，是指一定组织中的管理者，通过实施计划、组织、人员配备、指导与领导、控制等职能来协调他人的活动，使别人同自己一起实现既定目标的活动过程。 生产管理，是对企业生产系统的设置和运行的各项管理工作的总称 ，又称生产控制。,.,一、总述,最重要的一环：人 员 - 最重要的资源，最大的风险。 人合格了，产品才可能合格！ 人员培训 技能培训 GMP/QA培训 卫生培训 产品培训 其他培训 只有全员参与，提高质量意识，才能生产出合格的产品！,.,一、总述 制药业管理的特点A,1、质量第一、预防为主 2、执行强制性的质量标准 药品管理法第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准。 3、实行规范化的生产

5、药品生产质量管理规范（GMP）,.,一、总述 制药业管理的特点B,生产管理的核心是确保所生产的药品质量稳定、均一，且符合相关标准的要求。 1.稳定性 药品在有效期内，其质量保持稳定，不变质，符合规定标准的要求。 2.均一性 a、药品的生产是大量生产，有的是连续性的，有的是间歇性的。 b、无论哪种形式，同一批号的药品，质量必须是均匀一致的，否则会造成抽样检验的样品缺乏代表性，从而影响药品检验结果的准确性。 c、另外，制剂产品含量不均匀，会影响到用药剂量的准确性，轻则影响疗效，严重的危及患者的安全。,.,二、药品生产过程的技术管理,（一）、生产准备阶段的技术管理 1.生产管理部门按照企业的生产销售

6、情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。同时，将相应的批生产记录发放至操作车间。 2.生产车间按批生产指令、生产工艺规程及岗位标准操作规程，由车间工艺技术员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。 3.对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制确认符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。,.,二、药品生产过程的技术管理,（一）、生产准备阶段的技术管理 4.生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等

7、进行检查，检查内容有： 检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求； 设备清洁完好，有设备清洁状态标志及完好状态标志； 计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内； 所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志； 盛放物料的容器外必须具有标签。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 1.按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量管理人员均应对此关键操作进行监督。 每批生产结束后的剩

8、余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 2.生产工艺规程和标准操作规程 。 a、生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查（查证），并详细记录，以保证工艺规程及操作规程的准确执行。 b、工艺查证内容应按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。 c、操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点、质量控制点，并严格进行自控。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产

9、过程中的技术管理 3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行；同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。 生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声歌唱。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 4.生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。如超出规定范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释、确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。 生产过程

10、中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。最终由质量管理部门决定物料的使用权。 生产过程、中间产品都应在质量管理部门QA员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录，无QA员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。 生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 5.定置管理 为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。 生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产

11、按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。 6.状态标志管理 色标管理等 （ 强调与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。管道应安装整齐、有序，或用不同的颜色进行喷涂以示区别。）,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 7.包装与贴签管理 对符合生产工艺规程要求，在质量管理部门和车间工艺技术员、质量员的监控下完成生产全过程，并检验合格的产品可由生产管理部门下达批包装指令。对于一些检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品处理，检验合格后才办理入库手续。,.,二、药品生产

12、过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 8.中间站的管理 a、车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站。 b、中间产品在中间站应有明显的状态标志，不同品种、不同批号、不同规格的产品之间应有一定的距离，加盖密封保存，并且分堆存放。 c、操作人员每天及时将物料存放入中间站，并填写中间站进站记录，中间站管理员核对相关数据无误后，检查外包装清洁情况，并由送料人及中间站管理员共同签字，填写进站日期，并将物料按规定堆放整齐。 d、中间站管理员应及时填写中间产品台帐及中间站物料

13、卡。 e、根据车间下达的工序指令，中间站管理员可向下一工序发放合格的中间产品，并填写中间产品出站记录，由下一工序的领料人员复核品名数量等，在中间站出站记录上共同签字，同时填写中间站台帐及库卡。,.,二、药品生产过程的技术管理,（二）、生产过程中的技术管理 9.不合格品的管理 a、经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。 b、不合格品一般由生产管理部门会同有关部门分析提出处理意见后报质量管理部门审核同意后，由主管领导批准，规定部门执行，限期处理，并填写处理记录。,

14、.,二、药品生产过程的技术管理,（三）、清场管理 1、清场的定义和目的 为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束、转换品种、规格或批号前，均应进行清场。 2、清场的频次：每天生产结束后应进行清理，将设备表面，操作间清理干净；换品种、批号时应进行彻底的清场；连续生产规定的时间（一般三天）后，也应进行彻底清场；长时间的生产间隔后，再次开始生产之前也应进行清场。 3、清场必须严格按照岗位与设备等的清洁规程进行操作，车间工艺技术员、质量管理员及质量管理部门的质监员应对清场工作进行监督。,.,二、药品生产过程的技术管理,（三）、清场管理 4、清场的内容及要求 a.地面无积灰，无结垢，门窗，室内照明灯

15、、风管、墙面、开关箱等外壳无积尘室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件、记录和个人杂物）； b.使用的工具、容器、应清洁，无异物、无油垢； c.设备内外无生产遗留的药品，无油垢； d.非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌； e.凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续生产同一产品时，其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行； f.包装工序清场时，多余的标签及使用说明书等包装材料应全部按规定处理。,.,二、药品生产过程的技术管理,（三）、清场管理 5、清场记录及合格证 a、清场时应填写清场记录，记录内容包括工序名称、上批生产品名、规格、批

16、号、清场日期、清场项目及检查情况、清场人及检查人签字。 b、清场结束由车间QA员复查合格后发放清场合格证，清场合证应规定有效期，超过有效期的应重新进行检查。,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（一）GMP对于人员管理的要求: -个人卫生要求； -洁净更衣要求； -培训要求； -GMP基本知识的要求； -体检的要求； -微生物基本知识的要求； -书写记录的要求；,-遵循GMP的要求； -学历的要求？ -清洁卫生的要求； -不可以造假、说谎； -不可以野蛮操作； -不可以违规操作； -不可以偷懒；,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（二）GMP关于生产设备管理的重点； -生产设备的设计

17、、选型、安装、调试、验证、运行； -生产设备的混淆、差错、污染； -生产设备的自动化程度高低； -单个设备与其他设备的连接、通信、干扰、破坏； -生产设备的人性化； -设计的是否考虑周全，将决定该设备的使用效率； -生产设备的安装需要考虑的问题； -验证和确认； -URS的重要性； -公用系统确认与验证,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（三）车间物料贮存、转运与控制 1、物料储存、转运、控制的目的是什么? 避免污染、交叉污染、混淆和差错 2、车间物料储存的环境要求 -温湿度要求； -密封要求； -最长的储存时间； -中间体的储存条件； -标识、货位卡、台账；,.,三、药品生产现场管理有

18、关要求及思考,（四）标识管理 1、标识的目的是什么？ 2、标识对于生产管理的益处有那些？ 3、标识是否有必要统一格式？ 4、标识管理的重点在那里？,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（五）洁净区控制与管理 1、洁净区对于制药行业来说是重点； 2、洁净区的管理也是非常让人头疼的问题； -洁净区的温湿度很难控制； -洁净室压差也是很难控制； -洁净室面积太大，清洁起来难度大； -洁净室排水是个问题，地面有很多水； -洁净区内设备要求较高，很难清洁； -洁净区内粉尘较大，无法控制； 3、洁净区控制到底是要控制什么？ -尘埃粒子； -微生物；,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（五）洁净区

19、控制与管理 4、有效的洁净区控制； -生产工艺决定生产设备，生产设备决定洁净室需求； -科学的平面布局、功能布局； -合理的更衣流程；优化的人流物流走向； -尽可能小的面积；尽可能少的直排； -合理的温湿度控制范围； -尽可能的节约能源，降低运行费用； -减少粉尘的产生，科学的除尘方法； -减少水的使用；注意密封处理； -注意实际压差以及气流的流向。,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（六）环境与卫生管理 1、洁净区内生产环境的建立与维持一直是一个难点。 2、很多时候我们很无奈： -洁净室换气次数充足，但是除尘效果不好； -设备产尘太大，环境经常超标； -设备产热、产湿，导致环境超标；

20、-物料进入洁净室带入很多污染； -更衣流程形同虚设；,怎么办？,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（六）环境与卫生管理 3、药品制造过程的污染来源、风险与控制方法 -药品生产中污染控制的逻辑5M1E -人员对药品污染的风险及控制； -机器对药品污染的风险及控制； -物料对药品污染的风险及控制； -方法对药品污染的风险及控制； -环境对药品污染的风险及控制； -检测对药品污染的风险及控制,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（七）清场管理 1、为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检査作业场所。 有效的清场管理程序，可以防止混药及污染事故的发生。 2、清场分为大清场和小清场， 大清场是指换品种时或者连续生产一定批次后进行的清场。 小清场是指同品种生产的批间清场和生产完工后的每日清场。,清场需达到什么程度？,.,三、药品生产现场管理有关要求及思考,（八）现场定置管理与受控避免混淆及交叉污染 （九）收率与物料平衡 1、对于生产企业来说，物料平衡和收率两者同等重要。 2、收率是技术水平的反映，物料平衡是控制水平的反应。 3、相对来说，生产车间可能更关注的是收率，而质量管理部门则更关注于物料平衡。,.,三、药品