第五章超敏反应及免疫耐受讲解

第五章

超敏反应及免疫耐受医学技术系微免教研室

超敏反应又称变态反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。概念超敏反应与免疫反应本质上都是特异性免疫应答超敏反应主要表现为组织损伤和（或）生理功能紊乱，是异常或病理性免疫应答。免疫反应主要表现为生理性防御反应超敏反应的发生与两方面因素有关：一是变应原的性质与数量；二是个体的免疫状态。超敏反应变应原（超敏原）：引起超敏反应的抗原过敏体质：易发生超敏反应的人根据超敏反应造成损伤的机制分为四型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型Ⅰ型超敏反应（速发型）Ⅱ型超敏反应（细胞毒型）Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型）Ⅳ型超敏反应（迟发型）抗体介导T致介导又称速发型变态反应，是抗原与已固定在肥大细胞及嗜碱性粒细胞上的特异性IgE结合后，使细胞释放过敏介质而引起病理反应。Ⅰ型超敏反应特异性IgE介导的出现快，消退也快出现功能紊乱性疾病，不出现严重组织细胞损伤有明显个体差异和遗传背景主要特点生物活性介质参与反应

参与超敏反应的物质1、变应原2、抗体3、细胞4、生物活性介质Ⅰ型超敏反应可以是完全抗原，也有些半抗原。种类繁多：药物、异种动物血清

植物花粉、尘螨、动物

皮屑或羽毛

食物（虾、鱼、蟹、蛋、

乳等）抗体：主要是IgE（1）正常人血清中含量最低，超敏患者体内明显升高（2）主要在呼吸道、消化道粘膜固有层淋巴组织中产生（3）IgE为亲细胞抗体，结合于细胞表面的IgE比较稳定，不易降解Ⅰ型超敏反应细胞：主要是肥大细胞和嗜碱性粒细胞（1）肥大细胞主要分布于组织中，嗜碱性粒细胞主要存在于外周血中（2）细胞表面存在IgEFc段受体（3）含有嗜碱性颗粒（内含活性介质）Ⅰ型超敏反应生物活性介质对血管扩张作用强——通透性增强——血中大分子物质渗出——导致局部充血水肿，甚至休克支气管平滑肌收缩痉挛粘液腺体分泌增强刺激神经末梢，引起皮肤发红和瘙痒Ⅰ型超敏反应生物活性介质（1）组胺A、释放快、发挥作用快（数分钟），但维持时间短（12h）B、对血管扩张作用强——通透性增强——血中大分子物质渗出——导致局部充血水肿，甚至休克C、刺激神经末梢，引起皮肤发红和瘙痒D、支气管平滑肌收缩痉挛E、粘液腺体分泌增强（2）白三烯A、释放和发挥作用缓慢（4-6h），但维持时间长（1-2d）B、强烈持久的收缩支气管平滑肌、扩张血管、增强毛细管通透性以及促进粘液腺体分泌生物活性介质Ⅰ型超敏反应发生机制变应原机体IgE与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合致敏阶段变应原再次进入机体细胞脱颗粒释放活性介质出现临床表现（发敏阶段）过敏性休克、荨麻疹、哮喘、呕吐、腹泻等变应原皮肤、呼吸道、胃肠道肥大细胞嗜碱性粒细胞IgE脱颗粒支气管痉挛粘膜分泌增加血管扩张水肿组织胺白三烯前列腺素Ⅰ型超敏反应再次刺激IgE与肥大细胞等结合变应原初次刺激机体产生IgE吸附肥大细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞等脱颗粒释放活性介质如组胺、白三烯、前列腺素、激肽等平滑肌腺体毛细血管收缩分泌增加通透性增加局部或全身过敏反应发生机制常见疾病1.过敏性休克2.皮肤超敏反应3.消化道超敏反应4.呼吸道超敏反应Ⅰ型超敏反应Ⅰ型超敏反应

药物过敏性休克应用青霉素、链霉素、先锋霉素等药物引起。以青霉素过敏性休克最为常见青霉素无免疫原性，其降解产物为半抗原，与组织蛋白载体结合后获得免疫原性。

血清过敏性休克注射动物免疫血清（如破伤风抗毒素）诱发青霉素为什么需要新鲜配制？青霉素本身无免疫原性，其制剂在弱碱性溶液中易形成青霉烯酸或青霉噻唑醛酸（降解产物，为半抗原）。降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸与体内组织蛋白共价结合形成青霉噻唑蛋白或青霉烯酸共价结合蛋白后（形成完全抗原），可刺激机体产生特异性IgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。因此使用青霉素时应临用前配制，放置后不可使用。初次注射青霉素

为什么会发生过敏性休克？可能与其曾经使用过被青霉素污染的注射器等医疗器械有关；或吸入空气中青霉孢子而使机体处于致敏状态有关。Ⅰ型超敏反应由药物、食物、羽毛、花粉、肠道寄生虫等引起，主要表现为皮肤荨麻疹、湿疹和血管性水肿。荨麻疹湿疹由食入鱼、虾、蟹、蛋等食物或服用某些药物引起，主要表现为呕吐、腹痛、腹泻等胃肠症状。Ⅰ型超敏反应由吸入花粉、动物皮毛、尘螨等引起，主要表现为过敏性鼻炎和支气管哮喘。Ⅰ型超敏反应Ⅰ型超敏反应1.过敏性休克2.皮肤超敏反应3.消化道超敏反应4.呼吸道超敏反应常见疾病体内试验皮肤试验激发试验体外试验：主要针对IgE抗体Ⅰ型超敏反应过敏反应检查法激发试验：用少量过敏原模拟自然途径进入人体，引起一次轻微的过敏反应，如鼻黏膜激发试验、支气管激发试验、食物和药物激发试验等。可确定过敏原，但具有风险性，不能作为常规检查方法。皮肤试验：出现风团、红晕、硬块及瘙痒，数小时后消失——（+）◆抗过敏药物治疗防治原则◆

发现变应原并避免与其接触◆脱敏疗法和减敏疗法1.异种免疫血清脱敏：少量多次并逐渐增量2.减敏疗法：少量多次反复皮下注射

Ⅰ型超敏反应Ⅱ型超敏反应又称细胞毒型或细胞溶解型超敏反应，是抗体与细胞表面的抗原结合后，在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下，造成细胞溶解或组织损伤。特点：（1）主要IgG、IgM介导（2）通过补体、吞噬细胞、杀伤细胞三条途径损伤靶细胞（3）靶细胞主要是血细胞和某些组织细胞（4）发作较快；引起组织损伤。Ⅱ型超敏反应参与反应的物质：（1）抗原（2）抗体（3）细胞（4）补体Ⅱ型超敏反应同种异型抗原--靶细胞本身抗原吸附到细胞上的外来抗原或半抗原主要是IgG、IgM效应细胞是吞噬细胞、NK细胞等抗原抗体复合体可激活补体溶解靶细胞超敏原细胞固有抗原：位于靶细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh血型抗原、HLA抗原等；自身抗原：因感染、理化因素等改变和修饰自身组织的抗原结构，在细胞表面形成自身抗原；外来抗原或半抗原：某些药物半抗原进入机体后，可与体内的血细胞或蛋白质结合形成完全抗原。异嗜性抗原：如乙型溶血性链球菌与肾小球基底膜间存在共同抗原。Ⅱ型超敏反应发生机制靶细胞靶细胞本身抗原吸附到细胞上的外来抗原或半抗原+相应抗体IgG或IgM结合后，以三种方式引起细胞的溶解或破坏激活补体（溶细胞作用）吞噬细胞(调理作用)NK细胞ADCC作用Ⅱ型超敏反应靶细胞靶细胞细胞膜抗原吸附的抗原C1q吞噬细胞NK细胞吞噬细胞靶细胞K细胞靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原、外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、改变的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位或抗原抗体复合物常见疾病1.输血反应2.新生儿溶血症3.药物过敏性血细胞减少症4.肾小球肾炎、风湿病或心肌炎5.甲状腺功能亢进Ⅱ型超敏反应1.输血反应多发生于ABO血型不符的输血。血液中存在天然血型抗体（IgM型），无需致敏，初次输血时就能发生。2.新生儿溶血症多发生于母亲为Rh阴性，胎儿为Rh阳性的第二次妊娠的新生儿（母子Rh血型不符引起）。3.药物过敏性血细胞减少症药物半抗原完全抗原结合在血细胞表面机体抗体再次进入机体吸附血细胞表面吸附血细胞表面的半抗原结合血细胞的溶解破坏氯霉素、磺胺、甲巯咪唑、吲哚美辛等药物5.甲状腺功能亢进又称为Graves病，是一种特殊类型的Ⅱ型超敏反应，又称抗体刺激型超敏反应。

TSH（促甲状腺素）受体抗-TSH受体

+刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素增多，导致甲状腺功能亢进，并未引起甲状腺细胞的破坏Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应，是抗原抗体结合形成中等大小的免疫复合物沉积于局部或全身的毛细血管壁基底膜上，经激活补体或招引粒细胞、血小板及其他细胞，导致以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应。Ⅲ型超敏反应主要特点

可溶性抗原抗体在血液循环中形成

中等大小分子的免疫复合物，随血

流沉积于血管壁引起炎症；抗体以IgG、

IgM为主；激活补体后吸引中性粒细胞，中性粒细胞释放溶酶体酶是引起损伤的主要因素；引起血管炎和血管周围炎为主的病理改变。Ⅲ型超敏反应参与反应的物质抗原：可溶性抗原抗体：以IgG、

IgM为主细胞：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、血小板等参与反应补体：抗原抗体复合物沉积于毛细血管基底膜可激活补体Ⅲ型超敏反应发生机制体液中游离的可溶性抗原与相应抗体结合大分子不溶性免疫复合物中等大小可溶性免疫复合物小分子可溶性免疫复合物吞噬细胞清除沉积血管壁基底膜肾小球滤过排出Ⅲ型超敏反应发生机制沉积血管壁基底膜的中等大小可溶性免疫复合物激活补体C3aC5aC567

C3aC5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合吸引中性粒细胞释放组胺释放溶酶体酶血管周围炎症与组织损伤（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1.补体的作用2.中性粒细胞3.血小板的作用产生过敏毒素和趋化因子：（1）使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质（2）吸引中性粒细胞局部中性粒细胞聚集，吞噬免疫复合物，释放溶酶体酶等物质，导致血管基底膜及周围组织损伤在局部聚集，形成微血栓，造成局部缺血坏死血小板活化，释放组胺等物质，增加血管内皮间隙，加重IC沉积，导致局部充血水肿（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积Ⅲ型超敏反应常见疾病5.局部免疫复合物病2.血清病1.病原生物感染引起的免疫复合物病3.系统性红斑狼疮4.类风湿性关节炎见于初次大量注射抗毒素血清后7~14天出现症状自身IgG分子结构改变，并与患者体内产生的抗自身变性IgG抗体形成变性IgG-抗变性IgG复合物，沉积于关节滑膜，引起关节炎。局部免疫复合物病Arthus反应临床上给病人多次注射胰岛素、生长激素、狂犬疫苗及类毒素等药物时，也可出现类似反应。给已免疫的动物皮下再注射相同抗原时，1小时后注射部位即出现红肿，甚至出血和坏死。类Arthus反应Ⅳ型超敏反应又称为迟发型超敏反应，或细胞介导型超敏反应，反应实质就是T细胞介导的细胞免疫应答，反应正常时为细胞免疫，反应过强造成机体组织损伤时为Ⅳ型超敏反应。Ⅳ型超敏反应主要特点发敏迟缓，再次接触变应原后24h—72h开始发敏；由T细胞介导的超敏反应性炎症损伤；

与抗体和补体无关；大多数无个体差异。Ⅳ型超敏反应

往往与细胞免疫同时发生

Ⅳ型超敏反应参与反应的物质超敏原：多见于胞内寄生菌、寄生虫

接触某些化学物质(油漆等)

进行异体组织器官移植细胞：Tc细胞、TD细胞单核吞噬细胞发生机制变应原机体刺激产生致敏T细胞再次TC细胞特异性杀伤靶细胞TD细胞释放细胞因子超敏反应性炎症Ⅳ型超敏反应

Tc细胞穿孔素Fasl丝氨酸蛋白酶特异性杀伤靶细胞能使携带相应致敏抗原的组织靶细胞溶解、破坏或发生凋亡TD细胞CK1、介导白细胞与血管内皮细胞粘附、吸引白细胞到达炎症部位2、活化吞噬细胞和NK细胞、增强细胞吞噬和细胞毒作用3、促进T细胞增生和分泌细胞因子