注射用艾司奥美拉唑钠报告及中试总结

实验方案文件编号：SP-CYHS291B注射用帕瑞昔布钠版本号：01类别：化药4类中试研究批次和批量本次工艺放大进行了1批次、批量分别为9.2的样品制备研究。中试研究地点中试研究时间批次批量预计时间段起始时间段19.2万2021.03.16~2021.03.17原辅料、包装材料情况4.1原辅料使用情况汇总成分理论用量/mg原辅料批号实际投料量批号：210301艾司奥美拉唑钠42.5mgD10031-202007013.98kg依地酸二钠1.5mg1023202011030.138kg氢氧化钠适量100920210128适量注射用水加至2ml/至184L包材使用情况汇总名称实际消耗量批号厂家质量标准抗生素用铝塑组合瓶盖约8万支202011019山东富海实业股份有限公司内控标准注射用冷冻干燥用溴化丁基胶塞约8万支1910859应城市恒天药业包装有限公司内控标准中性硼硅玻璃管制注射剂瓶约8万支2051008271山东力诺特种玻璃股份有限公司内控标准中试研究产品工艺概述6.1关键工艺参数汇总关键工艺步骤控制参数参数范围配液溶解时间依地酸二钠：10min（08:31~08:41）艾司奥美拉唑钠：30min（08:41~09:11）（原料在16min时肉眼观察已完全溶解）搅拌速度190rpm1mol/L氢氧化钠溶液加入量1500ml药液pHpH调节前:10.32(25.1℃)pH调节后：11.65（25.0℃）药液温度21.0~23.0℃过滤0.45μm滤芯及10KD超滤柱材质聚醚砜0.45μm滤芯尺寸10寸超滤柱尺寸膜表面积：12.8m2过滤压力0.8bar流速1.8kg/min时间100min0.22μm滤芯材质聚醚砜尺寸10寸过滤压力1.9bar流速1.8kg/min时间10min无菌灌装装量控制±2.0%灌装速度设定速度：400支/min灌装用时开始到结束125min（过第二道0.22μm滤芯及灌装）灌装量在线监控装量为2.12ml~2.14ml冻干见下列冻干曲线充氮前箱压力-0.009MPa（充氮用时约6min；压塞用时约5min）轧盖密封性Cycle2真空差≤72Pa残氧量≤2.0%轧盖用时3.5h冻干曲线制冷控制设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空（mbar）第1阶段-40℃12090/捕水器制冷设定温度（℃）持续时间（min）-5010预抽真空预抽真空（mbar）报警真空（mbar）持续时间（s）0.10000.6500120一次干燥设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空（mbar）第1阶段-10603600.1500第2阶段-5601800.1500第3阶段0601800.1500解析干燥设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空（mbar）第1阶段560900.1000第2阶段1540300.1000第3阶段2540300.1000第4阶段3540900.000压力升0.05mbar/min产品质量总结

项目可接受限度/监控项210301参比制剂1906923批量/9.2万/收率/86%/外观白色或类白色的块状物或粉末类白色的块状物类白色块状物含量（%）97.0%~109.0%105.7102.9碱度10.0~11.010.5010.42溶液澄清度溶液应澄清符合规定/有关物质杂质D：0.05%杂质H：0.03%RRT1.09%：0.01%总杂：0.08%杂质Ⅱ：0.00%；杂质Ⅳ：0.08%；杂质Ⅴ：0.00%；杂质E：0.00%；杂质Ⅰ：0.06%；杂质Ⅲ：0.13%；杂质SM2：0.00%；EP杂质C：0.00%；EP杂质G：0.00%；杂质SQD：0.00%；EP杂质F：0.00%；单杂：0.00%；总杂：0.27%水分（%）不得过5.0%3.02.9渗透压应符合规定符合要求/可见异物应符合规定符合要求/不溶性微粒每个样品中10μm的微粒不得过6000粒，含25μm的微粒不得过600粒。每个样品中10μm的微粒854.3粒，含25μm的微粒52.3粒。/残氧量（%）≤2.0%0.991.29复溶时间（s）/9s16s密封性Cycle2真空差≤72Pa符合规定/备注：自制制剂及参比制剂有关物质测定方法不一致。中间体质量

7.1工艺过程取样样品质量①配液取样样品质量工序原料溶解后pH调节后过滤前0.45μm滤柱后超滤柱后最后一道0.22μm滤柱前性状微黄色澄明溶液微黄色澄明溶液微黄色澄明溶液微黄色澄明溶液微黄色澄明溶液微黄色澄明溶液酸碱度10.32（25.1℃）11.6311.6111.2011.5411.52含量/24.34mg/ml19.96mg/ml13.12mg/ml19.81mg/ml19.69mg/ml密度/1.0046g/ml1.0039g/ml0.9992g/ml1.0030g/ml1.0013g/ml有关物质杂质A//0.010.010.010.01杂质D//0.120.090.120.12RRT0.07//0.110.070.100.10RRT1.16//0.080.070.080.08总杂//0.380.250.340.33药液重量//184.7kg/177.0kg175.5kg②压塞板层项目1-11-21-31-41-51性状白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物水分（%）残氧量（%）1.061.280.901.140.873性状白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物水分（%）残氧量（%）0.860.901.010.950.937性状白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物水分（%）残氧量（%）0.950.920.961.010.9212性状白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物水分（%）残氧量（%）0.951.051.401.111.1414性状白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物白色块状物水分（%）残氧量（%）0.961.030.921.031.07参比制剂批号18079051805919190690319069911906923残氧量（%）2.392.611.351.241.29③轧盖前中后密封性前中后密封性良好，均符合规定。④中间体质量项目*可接受限度/监控项批号210301批量/9.2万收率/94.9%外观微黄色至黄色的澄明液体微黄色澄明液体含量含艾司奥美拉唑钠按艾司奥美拉唑（C17H19N3O3S）计算，应为19.4mg/ml~21.8mg/ml。19.69碱度pH11.40~11.8011.52设备使用情况汇总工艺步骤设备名称型号关键技术参数生产厂家胶塞清洗灭菌全自动胶塞清洗灭菌机SW-800S-A20万长沙楚天科技股份有限公司西林瓶清洗灭菌洗瓶机FTL-60/27UR0500支/分上海东富龙科技股份有限公司热风循环隧道灭菌烘箱FTL-60/85NR010000支/箱上海东富龙科技股份有限公司铝盖清洗灭菌全自动铝盖清洗机CW-800S-A20万长沙楚天科技股份有限公司药液配制浓配罐1000L1000L上海东富龙科技股份有限公司稀配罐1000L1000L上海东富龙科技股份有限公司灌装抗生素瓶灌装加塞机FFP-60/16NR&FFP-60/16NRL500支/分上海东富龙科技股份有限公司缓冲罐1000L1000L上海东富龙科技股份有限公司冻干机移动式自动进出料系统AGV-AL-1000-15/1818500-33000上海东富龙科技股份有限公司冻干真空冷冻干燥机LYO-4089100支/箱上海东富龙科技股份有限公司轧盖抗生素轧盖机FCP-60/180R0400支/分上海东富龙科技股份有限公司工艺总结中试生产中发现的问题如下：1.药液经超滤柱过滤时，药液损失较多，约7.5kg，导致收率较低。2.个别样品有轻微萎缩现象，且冻干耗时较长。3.样品水分在3.0%，建议控制水分在2.0%以下。4.样品残氧量较高，建议控制在0.5%左右；解决方式如下：1.下一批药液不再进行超滤柱过滤，送检细菌内毒素，观察两批样品细菌内毒素差异，若无差异，将直接对原料进行内毒素控制，药液不进行超滤。2.对一次干燥时间进行优化，缩短-10℃保温时间，延长-5℃及0℃保温时间。制冷控制设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空（mbar）第1阶段-40℃12090/捕水器制冷设定温度（℃）持续时间（min）-5010预抽真空预抽真空（mbar）报警真空（mbar）持续时间（s）0.10000.6500120一次干燥设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空（mbar）第1阶段-10601200.1500第2阶段-5603000.1500第3阶段0602400.1500解析干燥设定温度（℃）设定时间（min）持续时间（min）设定真空