药物的代谢（生物药剂学与药物动力学课件）

药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。代谢metabolizing极性非极性结合结合药物氧化胆汁清除（粪便）肾清除（尿）

药物被代谢后会发生哪些变化？代谢水解成无效物，失活盐酸普鲁卡因（局麻药）

药物被代谢后会发生哪些变化？代谢去甲氯丙嗪，活性

氯丙嗪（抗精神病）

药物被代谢后会发生哪些变化？代谢对乙酰氨基酚活性

非拉西丁（解热镇痛）

药物被代谢后会发生哪些变化？代谢依那普利拉降血压依那普利（前体药物）前体药物：药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物

药物被代谢后会发生哪些变化？代谢乙酰肼，

有毒性异烟肼（抗结核）药物代谢的药学意义有些药物在体内不代谢，以原型排出体外，有些药物部分代谢影响药物作用的强弱和持续时间的长短影响药物治疗的安全性设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量制剂处方设计、工艺和指导临床应用

大部分药物在体内代谢后极性

，有利于从机体排出案例：某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类药，在体内主要由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。问题：1.CYP3A4是什么，如何设计实验证明是由CYP3A4催化代谢的？2.为什么该药与咪唑类抗真菌药合用生物利用度会提高？3.如果该药的内在清除率较低，可以采用什么药剂学手段提高生物利用度？分析：1.CYP3A4是细胞色素P50酶，选取大鼠分性别进行药动学实验，如果雌性大鼠该药同一代谢产物比例远高于雄性可说明。2.咪唑类抗真菌药抑制细胞色素P450酶，作为酶抑制剂，与它合用，抑制了该药的代谢，提高了该药的生物利用度。3.改变药物剂型，以避免肝脏首过效应的给药方式给药。案例：雌二醇主要用于雌激素缺乏的各种症状，由于首过效应较强，口服给药生物利用度低，长期大剂量给药增加肝脏负担，容易引起肝损害。临床采用其他给药途径，降低了首过效应，剂量降低几十倍仍具有相同的血药浓度。问题：目前雌二醇的其他制剂有哪些？与口服制剂相比有什么特点？分析：目前雌二醇其他制剂有经皮吸收的软膏剂、凝胶剂、贴剂，与口服制剂相比，具有给药剂量低，没有首过效应，没有肝损害，生物利用度高的优点，长期用药也很方便。案例：患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮酒100左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。入院体查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、头面、颈部、躯体皮肤潮红，口唇发绀。给予平卧，吸氧，迅速开通两条静脉通道，即予地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到60/90mmHg。2小时后症状逐渐减轻。分析：头孢哌酮含甲硫四唑环侧链，与乙醇可产生相互作用出现双硫仑（戒酒硫）样反应。乙醛脱氢酶－－－戒酒硫

|乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应约占6%。一、药物代谢酶系统药物代谢发生的必要条件：在体液环境下自发进行，不需要酶（少数）由细胞特异酶催化代谢（主要）胞液存在于一、药物代谢酶系统药物代谢酶系统：分类存在部位主要催化的反应微粒体酶系肝脏大部分氧化反应非微粒体酶系肝脏、血液及其他组织结合反应（除葡萄糖醛酸结合）（一）微粒体药物代谢酶系微粒体酶系是一个酶促系统，而不是单一的酶，是由多种成分组成。可催化数百种药物的氧化过程，是药物代谢的主要途径。又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶。主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。21微粒体药物代谢酶系的组成血红蛋白类：细胞色素P450和细胞色素b5黄素蛋白类：还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-

细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白（FPred）脂类：如磷酶环酰胆碱22肝微粒体混合功能氧化酶氧化机制微粒体氧化酶系的特点氧化反应特异性不强，可催化多种结构的反应酶的活性可受到多种药物的诱导或抑制反应必需分子氧和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与24（二）非微粒体酶系催化的药物不多但很重要，尤其是大部分结合反应，部分氧化、还原、水解反应。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。25非微粒体酶系的组成细胞浆中的酶系：醇脱氢酶

醛氧化酶

黄嘌呤氧化酶线粒体中酶系：胺氧化酶

脂环族芳香化酶2627二、药物代谢的部位主要：肝脏其次：胃肠道其他器官：血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其他组织与组织血流量及酶分布有关三、首过效应与肝提取率首过效应=代谢失活药物消化道肝脏(1)(2)代谢失活有两个过程：消化道首过效应药物胃肠道(1)口服药物在经消化道时，由于胃酸、各自消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，可能发生各中代谢反应，导致部分药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体内的原形药物相应减少。肝脏首过效应一些药物在肠道内被吸收入体内单式没有失活，它们经过门静脉系统进入肝脏，部分药物又被肝药酶转化或组织成分结合或随胆汁排出，使进入体循环的原形药物更加减少。硝酸甘油因肝脏首过效应强，口服无效，只有舌下含服才能起到急救效果。肝提取率（extractionratio）药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。33肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位：ml/min或L/h。Q：肝血流量代谢I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂亲水排泄药物代谢反应的类型两大类氧化反应8还原反应4水解反应2结合反应5Ⅱ相反应Ⅰ相反应四小种第一相反应：引入官能团的反应第二相反应：结合反应脂溶性药物

氧化、还原、水解

引入极性基团水溶性增加内源性物质+极性基团

结合物

（药物、代谢产物）一、氧化反应一、氧化反应（一）微粒体酶系的药物氧化1、侧链烷基的氧化2、连接在杂原子上烷基的氧化3、杂原子本身的氧化4、羟化反应5、脱氨和脱硫作用

侧链烷基的氧化这类反应将侧链的烷基氧化成醇或酸，不同在于侧链烷基发生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α举例①：甲苯磺丁脲--α位氧化甲苯磺丁脲：治疗糖尿病【O】【O】羟化ω-1氧化羟基保泰松ω-1氧化物举例②：保泰松--ω-1位氧化治疗痛风连接在杂原子上烷基的氧化又称脱烷基反应，通常是N、O、S原子的邻位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脱离，而母体药物则生成相应的胺、酚和巯基化合物。N--胺O--酚S--巯基化合物（硫代醇）举例①：N-脱烷基反应速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（NH-）N-乙基利多卡因举例②：O-脱烷基O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。对乙酰氨基酚活性

非拉西丁（解热镇痛）举例③：S-脱烷基O-脱烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此类反应又称醚解，一般芳醚类药物经此代谢。6-甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基尿酸杂原子本身的氧化不仅连接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。举例①：N-氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代谢途径雷尼替丁雷尼替丁N氧化物举例②：S-氧化氯丙嗪S-氧化

N-氧化

氯丙嗪亚砜氯丙嗪N氧化物羟化反应芳香族化合物和苯衍生物的氧化反应，是体内重要的代谢途径之一。举例①：乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺脱氨和脱硫作用不是N、S原子的氧化，而是脱去N、S原子，由氧原子取代举例①：脱氨反应苯丙胺苯丙酮举例②：脱硫反应硫喷妥戊巴比妥（二）非微粒体酶系的药物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化3、嘌呤类的氧化

醇和醛的氧化结构中带有羟基、醛基的物质，可在醇脱氢酶、醛脱氢酶的作用下发生氧化反应举例①：肌肉松弛药麦酚生3-邻-甲基苯氧基-2-羟基丙酸胺的氧化体内内源性胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脱胺5-羟色胺的体内代谢途径5-羟色胺5-羟吲哚乙酸5-羟吲哚乙醛嘌呤类的氧化嘌呤类药物，如氨茶碱、咖啡因、可可碱、6-巯基嘌呤等在体内的氧化与黄嘌呤氧化酶的参与有直接的关系茶碱1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸氨茶碱的体内代谢途径二、还原反应类型反应式偶氮还原R-N=N-R’R-NH2+R’-NH2硝基还原R-NO2

R-NOR-NH-OHR-NH2羰基还原R-CHO

R-CH2-OH双键还原R-CH=CH-R’R-CH2-CH2-R’二硫化物还原R-S-S-R’

R-SH＋R’-SHS-氧化物还原R-SO-R’

R-S-R’还原反应四大类型1、硝基还原2、偶氮基还原3、羰基还原4、羟基还原微粒体酶系催化非微粒体酶系催化还原反应的机制①通过FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）进行还原。②通过细胞色素P450进行还原。③通过消化道细菌产生的还原酶进行还原。1、硝基还原大多数芳香族药物脂肪族的硝基化合物醛：RCH2NO2亚硝基及羟胺中间体芳伯胺：氯霉素RCH2NO2+H++NO2-氯霉素对位硝基的还原偶氮化合物偶氮还原酶芳伯胺－N＝N－微粒体酶系2、偶氮基还原羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮还原酶（非）必要条件：需要辅基NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与3、羰基还原醋磺环己脲这是一类归属于羰基还原的特殊反应，实际上是脱羟基反应。反应同样需要NADPH（还原型辅酶Ⅱ）的参与。水合氯醛三氯乙醇4、羟基还原NADPHH+三、水解反应类型反应式例子酯水解R-COOR’R-COOH+R’OH普鲁卡因酰胺水解R-CONH2

RCOOH+NH3普鲁卡因酰胺酰肼水解RCONHNH2

RCOOH+NH2NH2异烟肼腈水解R-CNRCOOH+NH32、酰胺的水解酯的水解比酰胺容易1、酯的水解（普鲁卡因）普鲁卡因酰胺药物代谢反应的类型两大类氧化反应8还原反应4水解反应2结合反应5Ⅱ相反应Ⅰ相反应四小种四、结合反应－第二相反应（难点）定义：原形药或经第一相反应后产生的代谢物所含有的某些极性官能基团和体内的一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。实质：药物在体内的最终灭活过程，又称之为“解毒反应”。内源性物质+极性基团

结合物

（药物、代谢产物）结合反应的特点1、酚羟基比醇羟基容易起结合反应2、若有两个或两个以上结合部位时，一般是其中一个部位起结合反应五大结合反应1、葡萄糖醛酸（GA）结合2、硫酸结合3、甘氨酸结合4、乙酰化结合（醋酸结合）5、甲基结合1、葡萄糖醛酸（GA）结合

哺乳类动物最重要的结合反应

药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物

UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体2、硫酸结合

药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物

3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体磺基转移酶3、甘氨酸结合羧酸＋甘氨酸

结合物

水杨酸4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与磺胺噻唑5、甲基化酚、胺、巯基化合物极性小、水溶性甲基化烟酰胺硫脲嘧啶异丙肾上腺素3-O-甲基异丙肾上腺素COMT儿茶酚氧位转移酶卡马西平单次口服给药，消除半衰期为25~65h，长期口服给药后，消除半衰期为12~17h。与香豆素类抗凝药合用可以降低抗凝作用，与红霉素合用，本品的血药浓度升高。问题：1.为什么卡马西平长期给药半衰期缩短？2.为什么与香豆素类抗凝药合用抗凝作用减弱？3.为什么与红霉素合用本品血药浓度升高？分析：1.长期用药时，卡马西平对肝代谢酶的正诱导，使其自身半衰期缩短。2.卡马西平与香豆素等抗凝药合用，由于卡马西平对肝代谢酶的诱导作用，使得抗凝药的血药浓度降低，半衰期缩短，抗凝效应减弱。3.红霉素抑制卡马西平的代谢酶的活性，从而使其清除率降低，导致血药浓度增高。案例：患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。经过：特非那定，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。根据尸检结果，血中特非那定的浓度显著升高到35ng/ml，考虑死亡原因为特非那定所致致死性心律不齐。分析：非镇静抗组胺药特非那定口服后大部分经肝脏代谢，主要活性代谢产物为羧酸衍生物。象奎尼丁一样，特非那定能阻滞K+外流，血浓度过高可引起QTc间期延长和严重室性心动过速，但其羧酸衍生物无此作用。葡萄柚汁抑制肠壁的CYP3A4代谢酶，导致特非那定代谢受阻，体内药量蓄积，引起QTc间期延长和严重室性心动过速如尖端扭转型室速为患者死亡原因。在怀疑过量、肝病或与CYP3A4酶抑制剂如酮康唑、红霉素、伊曲康唑等同时合用时，需监测特非那定的血药浓度。服用特非那定期间应慎用葡萄柚汁。案例：患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。分析：不良反应的机制——钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。主要通过CYP3A4代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。伊曲康唑对肝药酶CYP3A4有抑制作用，从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。分析：在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。影响药物代谢的剂型因素给药途径剂量剂型手性药物药物的相互作用一、给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。给药途径代谢物检定情况腹腔注射

脑中检出丙咪嗪及其代谢物去甲基丙咪嗪皮下注射脑中只检出丙咪嗪肌内注射二、剂量对药物代谢的影响剂量增大引起药物代谢达到饱和。口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度

对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大剂型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量三、剂型对药物代谢的影响四、手性药物对药物代谢的影响手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性。沙立度胺R-构型S-构型镇静致畸酶促水解代谢邻苯二甲酰亚胺基戊二酸S-(-)-沙立度胺五、药物的相互作用对药物代谢的影响促进酶的合成抑制酶的降解与酶竞争结合酶诱导作用（induction）酶抑制作用（inhibition）破坏