药品每日允许暴露量评估方法

1药品每日允许暴露量评估方法本标准适用于开展高活药物相关的生产、研究、检测等活动参照执行。本标准不适WS/T10011.4-2023《公共卫生检测与评价实验室常用名词术语标准第4部分：毒理学安全性评价》,国家疾病预防控制局，2024年5月实施；EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.Guidelineonsettinghealth-basedexposurelimitsforuseiidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities.EuropeanMedicinesAgency,2014.01；ICHQ3C(R9).Impurities:Guidelineforresidualsolvents.InternationalCouncilforHTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanuse.Step4ASTMInternational.ASTME3219-20:StandardGuideforDerivationofHealth-BasedExposureLimits2指在进行种间差异和种内可变性的适当调整后，剂量/浓度增加时出现的首要有害效指一系列应用于定量风险评估的数值因子，用于表示从特定试验动物物种或暴露人群暴露浓度及其关联的健康结局外推到目标人群相同递送剂量相关的暴露浓度（例如，从动物到），3.6观察到有害作用最低水平LowestObservedAdverseEffect在规定的试验条件下，通过实验和观察，外源化学物引起实验动物可观察到的形态、功能、3.7观察到作用最低水平LowestObservedEffect在一项研究或一组研究中，在人或动物暴露于某物质后任何生物学效应发生频率或严重程度3.8未观察到有害作用水平NoObservedAdverseEffec在规定的试验条件下，通过实验和观察，用现有的技术手段或检测指标未观察到任何与外源3.9未观察到作用水平NoObservedEffect外源化学物不引起生物系统或生态系统出现可观察到的有害效应的最开展药品每日允许暴露量（PDE）评估时，通常需对该药品活性成分的非临床试验数据以及人体临床使用数据进行充分收集，经过数据评估识别关键效应，选出相应毒性起始点（PoD），再依照相关指导原则和本标准的评估原则进行调节因子及其它因子的设置，进而依据公式进行计算得到PDE数值。当存在多个关键效应时，应该分别进行PoD的选择和调节因子的赋值计算得到相应的PDE数值，并综合确定最终的PDE数值。需要注意的是，当评估的药品每日允许暴露量是针对特定暴露途径或者药品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄积性）时，评估过程另外，对于上市周期较短的药品，考虑新的数据会出现并影响评估结果，药品每日允许暴露量(学PoD2AF、MFAFPoD2AF、MFAF、MFAF、MF44.1.1数据来源优先选择国际主流药品监管机构的公开数据信息，如EMA（欧洲药品品监督管理局）、NMPA（国家药品监督管理局）和P如遇到药品监管机构公开数据有限的情况，应进行其它权威数据库和文献的检索，括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化理学计划）、CPDB（致癌性数据库）、IARC（国际癌症研究机构）、HSDB（有害物质数据库）、E4.1.2物质标识信息物质标识信息需要收集物质名称、CAS号、分子式、结构式4.1.5非临床毒理学非临床毒理学方面需要收集急性毒性、刺激性、致敏性、重复给药毒性、遗传毒性和致癌性等数据。其中动物试验数据可能包括啮齿类和非啮齿类动物的数据，如小鼠、大鼠、兔子、数据内容上应该关注试验时间以及法规导则符合性声明、试验名称、试验设计如研究对动物或者细胞）、剂量设置、给药方式、试验日程、观察期等，以及涵盖试验观察指标（例如试验结论如致敏性的判定、遗传毒性的判定、致癌性的判定、一般毒性和生殖发育毒性的阈剂4.1.6临床相关数据需要收集人体临床试验数据和/或上市后临床数据，主要围绕报告频率等，如果有流行病学调查数据包括发病率、患病率、死亡率、是否有肿瘤风险等健康指标与4.2识别关键效应识别关键效应，即识别所有危害效应中与目标人群相关的最敏感效应。用于评估药品每日允（PDE）的关键效应理应是与临床相关的，即该效应在动物种属和人类身上存在相似性成分来说，由于其药理活性与毒性效应都属于药品生产交叉污染场景下的有害效应，因活性的剂量也需要在评估药品每日允许暴露量（PDE）时纳入计算，且通常会成为关应的调节因子不同，仍然需要对所有相关的关键效应（药理活性、毒性效应）进行计算后才能选出最5选择PoD，即从已收集的非临床毒理学试验中的阈剂量、人体临床用量中选择相关数据用于算。选择PoD时需要满足数据有效性及数据可靠性要求，在对所有数据进行综合分析的基通常来说，动物途径应优先选择非临床毒理学试验中关键效应的NOAEL或NOEL数值作为P少NOAEL或NOEL数值时，可以选择LOAEL或其他阈剂量数值作为P4.4.1F1因子：种间差异因子4.4.2F2因子：个体差异因子反映了人群内部个体之间对化学物质敏感性的差异。即使在同一种族、年龄、性别群体中，个体之间的生理特征、代谢能力、遗传因素等也会导致对化学物质的耐受性存在差异。通常取值范围为10，4.4.3F3因子：考虑短期暴露的毒性研究的可变因子反映了暴露周期长短。对于非临床毒理试验，依据毒性研究试验的开展时间选择，通常更4.3.4F4因子：在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性当试验中观察到了严重的有害效应时，如果发生该有害效应的剂数不够大，则需要根据有害效应的严重程度进行取值来覆盖这一不确定性，通常的取值范4.4.5F5因子：未确定NOEL/NOAEL的可变因子，即LOEL/LOAE在只有LOEL/LOAEL可用时，使用该因子。根据有害效应的危害程度，可以使用高达10的因子。4.4.6MF因子：修正因子（ModifyingFactor，MF）PDE评估过程中要根据数据的完整性情况，考虑是否有必要设置修正因子MF。在存在较大的数据缺口，且无法从其他数据方面得到间接的安全性支持，导致可能存在严重的毒性效应无法评估的情况下，可以设置MF因子。MF因子不同于常规的校正因子，需要根据评估目标的具体情况确定，取值4.4.7PK因子：药代动力学因子（Pharmacokinetics，PK）PDE评估过程中需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程，与此相关的需要考虑药6代动力学因子的调节，PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子（Accumulati4.5计算及结果评估注：BW即体重调节因子，与所选定的PoD密切相关，通常情况下如果PoD的剂量单位为mg/kg/天，体重调节通常基于保守考虑以成人体重50kg进行调节，如果PoD的剂量单位为mg/天，则体重调节因子为1，如果PoD的剂量单位为mg/m2/天，则适用体表面积调节因子，通常基于保守考虑成人按照1.35m2 进行调节。对于特定的儿童用药物（如适用年龄范围较大缺少可靠的体重参考均值），可在PDE评估中不进行体重因子调节，在后续的风险管理中根据相关药品治疗剂量（通常为mg/kg/天或mg/m2/天）进行 基于不同的PoD计算得到多个PDE数值之后，通常应基于保守性原则选取最低的PDE数据作为最终结果，或者基于科学性和人体相关性选择最7?否包含不同性别？试验动物数量是否满足要物的暴露途径和评价的目标途径是否具有相数据，如急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、致癌性等，不同周期的系列试验中观察应是否具有相关性？同一试验中观察到的毒低剂量下观察到的有害效应是什么，该效应是计学意义、是否具有毒理学意义，是否可以排妇女、儿童、老人、肝肾功能障碍患者是否有重复8。F3因子：考虑短期暴露的毒性研究的可变）；,或为期3.5年的非啮齿动物研究;,或为期2年的非啮齿动物研究；用的药物，如降压药，），;如果PoD因未确定NOEL而选自如果PoD因未确定NOEL而选自,9,比如3。。PK因子α=FPDE/FPoDFPDE为评价的目标途径的生物利用度。蓄积因子PK-AF（AccumulationFactor）是