产生多类药物的灭活酶或修饰酶

产生多类药物的灭活酶或修饰酶1．β-内酰胺酶此菌具有或可获得编码各类β-内酰胺酶的基因：1)A类酶：此菌可产生以TEM-1酶为代表的多种超广谱酶，以CTX-M-2为代表的CTX-M型酶。以SHV-12为代表的SHV酶。常见的酶还包括SHV-12、PER-1、VEB-1等，多为超广谱酶。国内外报道已很多，不再赘述。2)B类酶：主要为耐碳青霉烯的金属酶（MBLs)。此酶的活性依赖锌离子的存在，故名金属酶。IMP类金属酶在此菌中已发现有IMP-1、IMP-2、IMP-4、IMP-6、IMP-6。此外还发现有VIM-2型种SIM-1型金属酶等。3)C类酶：代表酶为不动杆菌来源的头孢菌素酶（acinetobacter-derivedcephalosporitinases，ADCs)，另外还有DHA-1型酶等。侯天文等等发现此菌携有blaDHA-1基因，同时还有blaTEM-1型基因。其DⅡA-1型AmpC酶是一种质粒介导的头孢菌素酶，与摩氏摩根菌染色体AmpC酶氨基酸序列一致率达98.17%～99.10%。首次发现的产DHA-1型AmpC酶细菌是1992年自沙特阿拉伯Dhaham医院一个患者大便标本中分离的肠炎沙门菌。产质粒介导的AmpC酶革兰阴性杆菌临床可选用第4代头孢菌素和碳青酶烯类药疗。4)D类酶：即Bush分类的2D类酶。OXA-23型酶是第1个从鲍曼不动杆菌中分离出来的D类碳青霉烯酶blaOXA-23基因位于质粒或者染色体上。目前在耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌中已经发现了20余种OXA酶，主要有位于质粒的OXA-23、OXA-58，位于染色OXA-24、OXA-25、OXA-26、0XA-40和可自然出现的类似OXA-51/69酶的OXA-64、OXA-65、OXA-66、OXA-68、OXA-70、OXA-71、OXA-78、OXA-79、OXA-80、OXA-82，并且新的酶仍不断被发现。OXA酶首先与药物底物相互作用形成复合体或组成一个短暂的酰基酶中问体，继而γ-O丝氨酸位点攻击β-内酰胺环碳酰基的碳原子，随后中间体迅速脱酰基化释放出完整的酶和一个开环的产物。据钱洁等分析，OXA-23不是导致鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯的唯一因素，而是由多种碳青霉烯酶共同作用并联含其他机制（例如外排泵的过度表达、外膜蛋白的变异引起的药物通透性降低）共同导致的高水平耐药。2．氨基糖苷类修饰酶（AMEs)AMEs分为乙酰转移酶（AAC)、核苷转移酶（ANT）和磷酸转移酶（APH)3大类共50余种，可修饰氨基糖苷类的特定基团，降低或丧失对靶似核糖体的亲和力。此类基因借助于整合子、转座子、质粒等可移动性遗传元件在同种或不同种细菌间传播。酶的修饰作用导致了高水平耐药。现已从鲍曼不动杆菌中检出aac(3)-I、aac(3)-Ⅱ，aac(3)-Ⅲ、aac(3)-Ⅳ、aac(6）-I、aadA1、aadB、ant(2）-I、ant(3“）-I、aphA1、aphA6等多种修饰酶基因。多为数种基因同时存在。不同国家和地区细菌的修饰酶基因分布有很大差异，如美国以ant(2”）、aac(3)、aac(6）最为常见，而日本则以aac(6）多见。氨基糖苷类抗菌药物与β-内酰胺类药物合用过去曾作为治疗此菌感染的一线药物。然而近年国内的分子生物学研究发现。它可以通过获得氨基糖苷类修饰酶免受氨基糖苷类药物攻击。3．四环素的耐药酶此菌耐四环素的基因TetA和TetB基因与它的外排作用有关。它的TetM基因有保护核糖体免受四环索类药物攻击的作用，可同时使多西环素，米诺环素失效。新型四环素类药物Tigecycline可抵抗酶的作用，是对抗此菌有希望的药物。4．氯霉素酰基转移酶（