临床药代动力学与治疗药物监测专家讲座

第二章临床药代动力学

与治疗药品监测临床药代动力学与治疗药物监测第1页

一、概述

是经过测定体液（主要是血液）中药品浓度,利用药代动力学原理和计算机伎俩,使临床给药方案个体化,以提升疗效,防止或降低毒副反应,同时为药品过量中毒诊疗和处理以及病人用药依从性提供主要依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）。关键：给药方案个体化。目标：提升疗效及防止发生毒副反应，到达最正确治疗效果。临床药代动力学与治疗药物监测第2页传统治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能到达预期疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不一样患者对剂量需求是不一样。

临床药代动力学与治疗药物监测第3页有些药品经验丰富医生能够依据：①临床表现—症状、体征改进（如降压药、解热镇痛药）②生化指标—血糖、血脂改变（如降糖药、降脂药）来判断药品效应，据此调整病人用药方案。临床药代动力学与治疗药物监测第4页有药品缺乏客观、简便临床效应指标，仅靠临床观察，有时无法区分是剂量不足未到达疗效还是过量引发毒性反应，难以确定安全有效剂量。如：普鲁卡因胺临床药代动力学与治疗药物监测第5页二、治疗药品监测临床意义指导个体化治疗诊疗和处理药品过量中毒监测患者用药依从性监测或检测药品相互作用指导停药临床药代动力学与治疗药物监测第6页（一）指导个体化治疗是TDM最主要功效不一样病人对剂量需求是不一样。比如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药每日剂量在不一样病人相差4～50倍。因为对药品反应个体差异，治疗用药必须

遵照“个体化”标准，即所用剂量必须因人而异。只有针对不一样病人详细情况制订出给药方案，才能使药品治疗安全有效。KangJS,LeeMH.KoreanJMed;24:1-10临床药代动力学与治疗药物监测第7页大量临床实践证实，开展治疗药品监测和实施个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提升。经过治疗药品监测和个体化给药，使癫痫发作控制率从47%提升到74%。在开展治疗药品监测前，老年心衰病人地高辛中毒率可高达44%，经治疗药品监测及给药方案调整后，地高辛中毒率可控制在5%以下。临床药代动力学与治疗药物监测第8页（二）诊疗和处理药品过量中毒测定血浆药品浓度可为药品过量中毒诊疗与治疗提供主要依据，尤其是对一些只靠临床观察不易确诊病例更是必要。临床药代动力学与治疗药物监测第9页比如扑热息痛氧化代谢中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏毒性，但服用中毒剂量扑热息痛早期中毒症状并不显著，普通在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可到达早期诊疗与治疗目标。临床药代动力学与治疗药物监测第10页（三）TDM是监测患者依从性有效伎俩依从性是指病人是否遵医嘱用药。依从性差是许多药品治疗效果不理想主要原因。依从性差表达在血药浓度方面主要表现为：血药浓度显著低于医嘱用药量应该到达水平；血药浓度或高或低，差异很大。经过治疗药品监测可及时发觉病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。

临床药代动力学与治疗药物监测第11页（四）TDM能够监测药品相互作用药品相互作用能够造成血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提升环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素。经过TDM监测血药浓度改变，调整目标药品用量，能够防止不良临床后果出现。临床药代动力学与治疗药物监测第12页（五）TDM能够指导撤换药品治疗利用测定血药浓度指导撤换药品治疗主要有两种情况：心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度显著低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不显著时，即应换药。临床药代动力学与治疗药物监测第13页三、治疗药品监测指征在临床上，并非全部药品都需进行TDM。血药浓度只是药效间接指标。当药品本身含有客观而简便效应指标时就可无须进行血药浓度测定。如：抗高血压药。一个良好临床指标总是优于血药浓度监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围很大药品，亦无需进行血药浓度测定。临床药代动力学与治疗药物监测第14页以下情况可进行治疗药品监测：（一）治疗指数低药品（二）含有非线性动力学特征药品（三）治疗作用与毒性反应难以区分（四）肝肾心功效不全（五）合并用药临床药代动力学与治疗药物监测第15页治疗指数低药品，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分靠近，易产生毒副作用，故应进行治疗药品监测。

（一）治疗指数低药品临床药代动力学与治疗药物监测第16页如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药品常需依据药代动力学原理以及病人治疗药品监测详细结果，仔细设计和调整给药方案。

临床药代动力学与治疗药物监测第17页这类药品在体内消除能力有一定程度，即体内消除药品能力易为药品用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超百分比增加，半衰期也伴随剂量增加而延长，药品易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。（二）含有非线性动力学特征药品临床药代动力学与治疗药物监测第18页地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也能够引发室上性心律失常毒性反应。测定血浆药品浓度有利于区分该心律失常是因为用药剂量不足或用药过量所致。（三）治疗作用与毒性反应难以区分临床药代动力学与治疗药物监测第19页

据文件报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发觉一人血药浓度为2.9ng/ml，已到达中毒浓度；另一人血药浓度仅为0.7ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，防止了毒性深入加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。临床药代动力学与治疗药物监测第20页肝功效不全或衰竭病人，使用经肝代谢药品（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药品结合蛋白降低。肾功效不全或衰竭病人，使用经肾排泄药品（氨基苷类抗生素等）排泄降低。（四）肝、肾、心功效不全临床药代动力学与治疗药物监测第21页心功效不全或衰竭病人，心输出量降低，使肝、肾血流量降低致使药品（利多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需经过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。临床药代动力学与治疗药物监测第22页合并用药常致药品相互作用而使药品吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可经过测定血药浓度对剂量进行调整。比如奎尼丁与地高辛适用可使地高辛血药浓度增加2.5倍，应降低地高辛给药剂量以防止药品中毒。（五）合并用药临床药代动力学与治疗药物监测第23页长久合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，造成药品代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。临床药代动力学与治疗药物监测第24页（六）决定是否进行TDM标准并不是全部情况下都要进行TDM。即使那些需要TDM药品也没有必要进行常规监测。以下问题是近年来相关TDM临床指征普通性标准，在决定TDM前应该明确。

临床药代动力学与治疗药物监测第25页1.病人是否使用了适用其病症最正确药品？2.药效是否不易判断？3.血药浓度与药效间关系是否适合用于病情？4.药动学参数是否因病人内在变异或其它干扰原因而不可预测？5.

疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？6.血药浓度测定结果是否会显著改变临床决议并提供更多信息？假如上述问题都得到了必定回答，则TDM将是合理和有意义。临床药代动力学与治疗药物监测第26页相关治疗药品监测详细药品品种，常随试验室条件和医院性质不一样而异。

下表为当前在临床上常进行监测药品。临床药代动力学与治疗药物监测第27页类别药物抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂药碳酸锂解热镇痛抗炎药水杨酸临床药代动力学与治疗药物监测第28页强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮治疗哮喘药茶碱抗生素类庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素免疫抑制药环孢素抗肿瘤药甲氨蝶呤临床药代动力学与治疗药物监测第29页四、治疗药品监测流程申请：临床医师、临床药师填写申请单取样：体液样本（通常是血液）测定：数据处理与结果分析：模型拟合、药动学参数计算及合理用药方案设计。结果解释与提供咨询服务：综合分析申请取样数据处理与结果分析测定结果解释与提供咨询服务临床药代动力学与治疗药物监测第30页（一）申请单填写与送达填写人：患者主管医生、所在病区临床药师填写内容：详细完整送达：随采集样本同时送达或先期送达注意－－二者编号应一致临床药代动力学与治疗药物监测第31页（二）取样惯用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。依据监测要求、目标、分析方法、数据处理方法及详细药品而定。血清：最惯用，如丙戊酸、MTX、地高辛等；血浆：如霉酚酸；全血：环孢素、FK506等（主要分布在红细胞内，且细胞内外浓度差受温度等影响。）尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力学、生物利用度研究有用。抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管。临床药代动力学与治疗药物监测第32页①连续屡次给药需达稳态后取样----即患者应按固定间隔时间连续服药超出6个t1/2以上。通常采取峰浓度或谷浓度。②单剂量给药，选择药品在平稳状态时取血。③怀疑药品中毒或抢救时，随时采血。取样时间临床药代动力学与治疗药物监测第33页取样注意事项⑴准确统计病人服药时间及采血时间。⑵血样应马上送检测部门处理，以免放置过久出现分解。⑶采血试管不可随意代用。临床药代动力学与治疗药物监测第34页（三）样本测定测定什么：1.原形药品浓度2.游离药品浓度3.活性代谢物4.对映体监测临床药代动力学与治疗药物监测第35页测定方法惯用药品浓度测定方法:1.光谱法：紫外、荧光分光光度法2.色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法等3.免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法等。测定方法应可靠，即方法特异性、灵敏度、精密度、专属性都要到达一定要求。临床药代动力学与治疗药物监测第36页取得准确可靠测定结果很主要；而明了结果含义，并能做出合理解释更主要。后者直接关系到治疗方案调整等问题。结果解释是TDM关键，TDM意义大小在很大程度上取决于结果解释水平高低。（五）对测定结果解释临床药代动力学与治疗药物监测第37页影响血药浓度测定结果原因很多，包含用药史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，还包含患者原因如年纪、疾病状态、遗传原因等。进行结果解释时，应综合考虑患者原因（年龄、性别、体重、疾病状态）、试验室原因、临床治疗效果。要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药品相互作用等。临床药代动力学与治疗药物监测第38页关注存在药动学或药效学个体差异特殊人群老人和儿童用药剂量存在问题患者合并用药多患者药品代谢异常患者临床药代动力学与治疗药物监测第39页重视药动学相互作用药动学相互作用是影响TDM结果最主要原因之一；药动学相互作用能够发生在药品体内过程各个阶段，其中吸收和代谢两个步骤影响尤为显著；既可发生药品与药品间，也可发生在药品与食物、烟酒等其它物质之间；药品代谢酶P450、药品转运子如P-GP等是作用靶点。重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。临床药代动力学与治疗药物监测第40页惯用个体化给药方法1.稳态一点法：病人先按医生预先预计剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。2.重复一点法：在给予第一个剂量后消除相某一时间点(t1)测定血药浓度C1，在第二次给药后对应时间t2测定第二个血药浓度C2，求出个体病人K及Vd值，实施剂量个体化。临床药代动力学与治疗药物监测第41页1.稳态一点法最惯用方法，即病人先按医生预先预计剂量给病人应用后，并连续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可在峰时取，也可谷时取(即下次用药前，该点血药浓度较为稳定，常作选取)，如想了解平均血药浓度(Css)可在给药后1.44×t1/2÷τ时取，如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需剂量。临床药代动力学与治疗药物监测第42页

以D1为所求剂量，D2为预试量。血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为该药实测血浓度。临床药代动力学与治疗药物监测第43页例:口服地高辛125μg/次，每12小时一次患者，预期谷浓度为0.9μg/L，今实际测得值为0.5