临床药代动力学研究及相关问题专家讲座

临床药代动力学研究及相关问题北京协和医院临床药理中心胡蓓1临床药代动力学研究及相关问题第1页概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）

PK/PD治疗剂量路径血浆浓度效应作用部位2临床药代动力学研究及相关问题第2页PK基础

定义药品代谢动力学=药品在体内发生了什么3临床药代动力学研究及相关问题第3页PK基础

定义

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4临床药代动力学研究及相关问题第4页PK基础

吸收

吸收

=

药品从给药部位转移到附近组织5临床药代动力学研究及相关问题第5页PK基础

吸收

口服进入

剂量比如：药品S已不是吸收问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）6临床药代动力学研究及相关问题第6页PK基础

吸收

分布消除

7临床药代动力学研究及相关问题第7页PK基础

分布蛋白结合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位数量[K]：亲和常数[D]：药品浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药品浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药品酸性药品相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更轻易被饱和8临床药代动力学研究及相关问题第8页PK基础

吸收

分布

消除

9临床药代动力学研究及相关问题第9页PK基础

消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄10临床药代动力学研究及相关问题第10页代谢PK基础

消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性11临床药代动力学研究及相关问题第11页PK基础

消除代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…代谢=酶类抑制、诱导、互动基因、年纪、环境影响区域内和区域间个别差异性

P450所包括药品代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不一样诱导可能不一样12临床药代动力学研究及相关问题第12页PK基础

消除肠肝循环肝胆汁肠药品和代谢物消除13临床药代动力学研究及相关问题第13页尿排泄机制

4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化亲脂性化合物14临床药代动力学研究及相关问题第14页PK基础

参数不一样剂型采取不一样给药路径血液样品尿，粪便，胆汁…15临床药代动力学研究及相关问题第15页PK基础

参数Cmax浓度吸收（主要）分布消除时间＋＋Resorption16临床药代动力学研究及相关问题第16页PK基础

参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间17临床药代动力学研究及相关问题第17页PK基础

参数浓度AUC=曲线下面积=

药品暴露评定时间18临床药代动力学研究及相关问题第18页I期临床药代动力学研究方案设计SFDA指导标准依据药品特点设计研究19临床药代动力学研究及相关问题第19页制订I期临床研究方案经常碰到问题怎样确定起始剂量怎样进行剂量分组怎样确定最大耐受剂量为何要进行单剂给药药代动力学研究为何要进行多剂给药药代动力学研究是否需要进行特殊人群药代动力学研究是否需要进行代谢产物药代动力学研究20临床药代动力学研究及相关问题第20页 起始剂量：来自动物试验未观察到不良反应 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后一个分量 （e.g.,halflogorless）。制订I期临床研究方案经常碰到问题21临床药代动力学研究及相关问题第21页确定起始剂量标准：安全、科学确定起始剂量参考文件：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量确实定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)概念，从动物试验数据推算可能产生等价药效人体剂量。22临床药代动力学研究及相关问题第22页GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)JulyPharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量确实定23临床药代动力学研究及相关问题第23页动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列Rab=0.162，故成人剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究起始剂量确定引自：24临床药代动力学研究及相关问题第24页举例：抗肿瘤药品起始剂量确定 多数抗肿瘤药品治疗指数很窄，较高起始剂量可能造成出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本含有很好潜力有效药品不能得以继续研发。另首先，假如选择过低起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。所以，起始剂量选择应该综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学研究结果综合考虑。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布25临床药代动力学研究及相关问题第25页举例：抗肿瘤药品起始剂量确定对于细胞毒类药品，I期临床试验起始剂量计算标准上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量1/10，或非啮齿类动物MTD剂量1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考查MTD剂量在其它种属动物毒性反应及可逆性。详细可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导标准》。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布26临床药代动力学研究及相关问题第26页举例：抗肿瘤药品起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，因为其毒性相对较小，I期临床试验起始剂量计算可采取非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应剂量）1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验新化合物，已经有可靠可借鉴临床试验资料，参考国外临床研究数据设计国内临床试验起始剂量也是能够接收。此时应该考虑不一样人种间差异可能带来影响。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布27临床药代动力学研究及相关问题第27页举例：抗肿瘤药剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药品，剂量逐步递增到MTD就可停顿爬坡。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布28临床药代动力学研究及相关问题第28页举例：抗肿瘤药剂量递增 有些非细胞毒类药品毒性很小，可能不能观察到显著MTD。但即使药品活性靶点已经饱和或在没有显著毒性时候就观察到了显著疗效，也依然提议研究更高剂量，方便更加好明确化合物安全性。假如剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效增加，而毒性增加显著，则应选择较低剂量进行下一步研究。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布29临床药代动力学研究及相关问题第29页I期研究方案设计问题怎样确定最大耐受剂量？ 碰到不良事件是否立刻停顿试验？ 已到达方案预先设计最大耐受剂量是否停顿试验？毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见问题是：剂量间隔过大造成安全性问题或I期试验未到达最大耐受剂量，限制了II期临床试验剂量范围，未能到达有效剂量。推荐使用毒性分级表30临床药代动力学研究及相关问题第30页GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril31临床药代动力学研究及相关问题第31页

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表32临床药代动力学研究及相关问题第32页举例：抗肿瘤药毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度评价标准遵照国际上通用药品毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]常见毒性反应标准（CommonToxicityCriteria，CTC）进行。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布33临床药代动力学研究及相关问题第33页举例：抗肿瘤药剂量递增 为防止更多受试者使用无效药品，在每一剂量水平应选取尽可能少可到达评价要求患者，普通最少有3名或3名以上可评价受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接收。若出现显著毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停顿剂量爬坡。只有当特定剂量水平取得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布34临床药代动力学研究及相关问题第34页举例：抗高血压药耐受性研究 应该进行单次和屡次给药人体耐受性研究，研究中能够同时观察试验药品降压效应、主要不良反应类型和程度等，试验中需要制订明确终止标准。抗高血压药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布35临床药代动力学研究及相关问题第35页I期临床试验中耐受性试验与

药代动力学关系单独耐受性试验与耐受性试验结合药代试验Intensive药代试验36临床药代动力学研究及相关问题第36页SFDA指导标准：临床药代动力学试验健康受试者药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）屡次给药（稳态药代动力学研究）食物影响药品–药品相互作用代谢产物PK37临床药代动力学研究及相关问题第37页SFDA指导标准：临床药代动力学试验特殊人群药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其它：患者及不一样种族38临床药代动力学研究及相关问题第38页举例：抗高血压药药代动力学研究 “应该进行详细人体药代研究，抗高血压药品惯用于老年人，所以要对老年人进行特殊研究，对于不一样程度肝肾功效不全患者也应进行特殊研究。高血压药品常与其它药品合并使用，应该进行相关药品药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，能够提供额外信息。”抗高血压药品临床试验技术指导标准（第二稿）二〇〇七年三月还未颁布39临床药代动力学研究及相关问题第39页单剂给药（线性）药代动力学研究

开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验设计40临床药代动力学研究及相关问题第40页多剂给药（稳态）药代动力学研究

开放、随机、平行、多剂给药试验设计

双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验设计41临床药代动力学研究及相关问题第41页药代动力学临床试验设计食物对药代动力学影响

开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计

开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计42临床药代动力学研究及相关问题第42页药代动力学临床试验设计特殊人群药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑

肝功效不全患者药代动力学

肾功效不全患者药代动力学

老年受试者药代动力学

儿童受试者药代动力学43临床药代动力学研究及相关问题第43页受试者数目

SFDA指导标准：最少8例

普通不需要依据统计学把握度进行计算药代动力学临床试验设计44临床药代动力学研究及相关问题第44页受试者性别SFDA指导标准：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等情况）药代动力学临床试验设计45临床药代动力学研究及相关问题第45页受试者入选剔除标准 依据SFDA指导标准

因试验方案而异药代动力学临床试验设计46临床药代动力学研究及相关问题第46页取血点设计（生物等效性试验要求与此一致）

SFDA指导标准：最少9个点

防止第1个取血点是Cmax 在消除对应最少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax1/10-1/20。药代动力学临床试验设计47临床药代动力学研究及相关问题第47页药时曲线与采样时间关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%结束采样时间太早开始采样时间适当48临床药代动力学研究及相关问题第48页I期研究方案设计问题单剂药代动力学研究目标线性药代动力学判断方法为何要设置最少3个剂量组相关分析法等效性分析法Power模型49临床药代动力学研究及相关问题第49页药代动力学临床试验实例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF单次给药药代动力学研究50临床药代动力学研究及相关问题第50页StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251临床药代动力学研究及相关问题第51页Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52临床药代动力学研究及相关问题第52页LatinSquare设计存在：ABC,BCA,CAB缺乏：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。53临床药代动力学研究及相关问题第53页双拉丁方设计依然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计愈加均衡。有利于降低给药次序和试验周期影响。54临床药代动力学研究及相关问题第54页Williams设计组号1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55临床药代动力学研究及相关问题第55页将试验中测得各受试动物血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数估算，求得新药主要药代动力学参数，其中口服给药包含：Ka（吸收速率常数）、Tmax（峰时间）、Cmax（峰浓度）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Vd（表观分布容积）、Kel（消除速率常数）、t1/2（消除半衰期）、CL（去除率）等。静脉注射包含：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。药代动力学参数估算 56临床药代动力学研究及相关问题第56页

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序名称和版本。药代动力学参数估算 57临床药代动力学研究及相关问题第57页1. 以每个动物参数为基础，经过给药剂量与各个动物AUC和Cmax相关分析，得到直线回归方程相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验剂量范围内药品机体暴露与剂量增加成百分比。线性范围评价方法58临床药代动力学研究及相关问题第58页线性范围评价方法59临床药代动力学研究及相关问题第59页线性范围评价方法60临床药代动力学研究及相关问题第60页2. 采取生物等效分析方法将不一样剂量组、归一化、经对数转换Cmax和AUC与其中一个剂量组对应参数进行比较，计算其比值(F)90％置信区间，以该区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之间为等效，而且判断Cmax和AUC增加与剂量增加成百分比。如F值90％置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外则判断Cmax和AUC增加与剂量增加不成百分比。线性范围评价方法61临床药代动力学研究及相关问题第61页

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA线性范围评价方法62临床药代动力学研究及相关问题第62页3. 采取Power模型（Gough等1995年提出）分析PK参数（如Cmax和AUC0-t）与剂量之间相关关系。其定义为：

Ln(PK)=Ln(

)+

*Ln(Dose)+error.这里假设PK参数和剂量水平关系为：PK=

*Dose^(

)线性范围评价方法63临床药代动力学研究及相关问题第63页

参数被称为百分比常数（proportionalityconstant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。

参数被称为模型形状参数（shapeparameter），因为它定义了剂量与PK参数相关关系曲线形状。应注意是，PK参数剂量百分比只依赖于

参数值。假如

参数值靠近于1，则剂量百分比能够确立。相反，假如

参数值靠近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在百分比关系。线性范围评价方法64临床药代动力学研究及相关问题第64页PK=

*Dose^(

)=0=1=2DosePK线性范围评价方法65临床药代动力学研究及相关问题第65页

在实际应用中，将不一样剂量组、归一化、经对数转换Cmax和AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换剂量（lnDose）为协方差变量，选择GLM单原因方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序能够给出lnDose系数，即形状参数。程序亦能够给出其90%置信区间，如在0.8-1.25范围至内，可认为剂量百分比能够确立。

线性范围评价方法66临床药代动力学研究及相关问题第66页线性范围评价方法67临床药代动力学研究及相关问题第67页CssmaxCssminCav

TimeConc.多剂药代动力学研究68临床药代动力学研究及相关问题第68页给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量1-3倍69临床药代动力学研究及相关问题第69页100mg,multiple-dosestudySNF屡次给药药代动力学研究70临床药代动力学研究及相关问题第70页StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71临床药代动力学研究及相关问题第71页Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772临床药代动力学研究及相关问题第72页StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX屡次给药药代动力学研究73临床药代动力学研究及相关问题第73页Concentration-timecurveofX74临床药代动力学研究及相关问题第74页SFDA指导标准：临床药代动力学试验进行PK/PDLink研究先决条件 依据新药本身考虑是否有必要

是否有适当PD评价指标

特殊软件药代/药效动力学链式研究75临床药代动力学研究及相关问题第75页药品浓度时曲线‘机体对药品作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药品对机体作用药代/药效动力学链式研究76临床药代动力学研究及相关问题第76页链式模型-链式模型定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应-很多不一样链式模型，但可归为：浓度和效应直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟药代/药效动力学链式研究77临床药代动力学研究及相关问题第77页直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观察到Emax

(最大效应)药品浓度下降同时效应强度下降药代/药效动力学链式研究78临床药代动力学研究及相关问题第78页Emax

模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA

马上给出效应EA

：无时间延迟(相同tmax),所以血浆浓度Cp反应了作用部位浓度定义

Emax

为最大效应(依赖于系统效应)

EC50

:给出50%Emax

时血浆药品浓度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency药代/药效动力学链式研究79临床药代动力学研究及相关问题第79页由Emax模型引申出效应模型-最常见引申模型Emax到达100%Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理论上,g是一个整数假如C=C50,不论g为何，E=Emax/2当g=1时，双曲线是特殊sigmoidal模型假如g>1,关系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，总体上是S形曲线关系(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1药代/药效动力学链式研究80临床药代动力学研究及相关问题第80页

间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药品浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究81临床药代动力学研究及相关问题第81页定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药品浓度下降快于效应强度下降滞后环经典间接模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型82临床药代动力学研究及相关问题第82页间接链式模型

效应隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学，k1e和ke0是微小常数2.

预计参数使Ce与效应同时3. 给出Ce直接浓度－效应关系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083临床药代动力学研究及相关问题第83页-

假设在血浆浓度和效应之间间接链接-

间接链接意味着CA给出效应EA

:存在一个时间延迟所以血浆浓度PlasmaCp不能反应作用部位浓度定义Emax:为最大效应EC50:给出50%Emax时受体部位药品浓度Ke0:

在血浆和受体之间平衡常数间接链式模型

效应隔室方法84临床药代动力学研究及相关问题第84页定义效应部位浓度(Ce)确实伴随效应时间曲线改变

在Cmax出现时观察到Emax

(最大效应)在Ce与效应之间存在直接关系Ke0:

在Cp

与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce与效应之间存在直接关系间接链式模型

效应隔室方法85临床药代动力学研究及相关问题第85页研究药品S1:

在口服和静脉给药后建立S1PK/PD

模型举例1:S186临床药代动力学研究及相关问题第86页

研究静脉和口服给药后S1

PK/PD特征。研究目标49/102举例1:S187临床药代动力学研究及相关问题第87页 PD参数或生物标志物选择BiomarkerXBiomarkerX

随给药浓度升高而降低举例1:S188临床药代动力学研究及相关问题第88页研究方法药代动力学PK采样时间=PD测量时间:PK/PD建模药效动力学:已知作用机制为直接关系（临床终点）IV和PO数据共同建模比较两种给药路径PD参数举例1:S189临床药代动力学研究及相关问题第89页PK/PD建模 PK/PD模型:与受体直接关系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

随血浆浓度(Cp)改变与基线值相比降低举例1:S1E0:BiomarkerX基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:到达最大抑制效应时浓度，

:Sigmoidicity因子，Cp:血浆药品浓度90临床药代动力学研究及相关问题第90页在静脉和口服给药后，在BiomarkerX

和

S1血浆浓度之间PK/PD关系举例1:S1研究方法91临床药代动力学研究及相关问题第91页结果:

IV/PO比较举例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92临床药代动力学研究及相关问题第92页结论-S1浓度与BiomarkerX直接相关确认了

S1药效作用-最大效应约为90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50不一样存在一个或几个活性代谢产物征兆，且浓度在口服给药之后>>静脉给药之后经典地由口服给药后首过效应代谢所致BiomarkerX举例1:S193临床药代动力学研究及相关问题第93页CmaxTmax半衰期线性药代剂量范围蓄积比PK/PD&PopPK与II期给药方案关系亲密药代参数94临床药代动力学研究及相关问题第94页结果分析是许多研究汇报中缺乏，研究者应该对研究结果逐一进行分析。比如： 可耐受剂量范围与有效浓度关系 Cmax、Cav与有效浓度关系 Tmax与起效时间关系 T1/2、AUC与给药频率关系 性别、特殊人群、药品-药品相互作用等原因与剂量 调整关系I期研究数据怎样支持后续研究ICHE395临床药代动力学研究及相关问题第95页I期研究质量对后续研究影响 安全性数据搜集与评价：是否继续开发 PK数据准确性：给药方案是否正确 产品说明书内容96临床药代动力学研究及相关问题第96页

I期临床研究目标：初步临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究起始期，为制订给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖未来药品说明书大部分内容）：人体最大耐受剂量（MTD）---耐受性试验线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）---单剂PK研 究稳态参数（蓄积比与波动系数）---多剂PK研究有效剂量范围---PK/PDLink服法---进食对口服吸收影响、半衰期对给药次数影响剂量调整---特殊人群用药指导、药品-药品相互作用、代谢产物PK不良事件I期研究目标与作用★说明书★97临床药代动力学研究及相关问题第97页I期临床药代动力学研究方案实施I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训98临床药代动力学研究及相关问题第98页I期临床试验研究室组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例99临床药代动力学研究及相关问题第99页SOP和质量保障第一章:I期临床研究室SOP第二章:质量保障体系SOP第三章:生物分析试验室SOP第四章:临床试验过程SOP第五章:试验室安全性检验SOPSOP总数：157个各种工作表单：196个Updated:Oct24,100临床药代动力学研究及相关问题第100页I期试验三大关重视点

药品管理/样品管理/抢救技术支撑临床试验药品及各