临床疗效和疾病预后研究-医学知识讲座专家讲座

临床疗效和疾病预后研究主讲人：燕虹临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第1页科学研究证据

心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药过去临床药理试验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失常发生率。1987—1988年，欧美多中心合作进行了著名“心律失常抑制试验”，从选择2315例研究对象结果发觉，服药组病死率显著高于抚慰剂对照组(分别为4．5％和1．2％)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼生产，并限制了氟卡尼应用。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第2页科学研究证据

阿司匹林对急性心肌梗死疗效阿司匹林对冠心病心肌梗死疗效直至80年代早期仍有较大争论。欧美等多国组织了多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林(162．5mg／d×4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天病死率，降低非致命再梗死。1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70％-80％，AMI临床治疗水平无疑大大提升。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第3页科学研究证据β受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理试验证实，β受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭改进。多中心临床试验必定了β受体阻滞剂疗效，使临床决议由不用β受体阻滞剂转为合理使用β受体阻滞剂。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第4页第一节概述一、流行病学试验概念

流行病学试验（epidemiologicalexperiment），也即试验流行病学(experimentalepidemiology)，是将满足试验目标人群随机地分为试验组和对照组（或不一样水平试验组），由研究者有控制地给予试验组人群试验办法或干预办法，对照组不给，随访并比较两组（或多组）人群结局，从而判断该办法是否有效及效果大小。二、流行病学试验特点1.人为施加干预2.随机化3.设置严格对照组4.前瞻观察效应临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第5页三、流行病学试验分类按所选研究对象分类临床试验(clinicaltrial)

：研究对象基本单位是病人个体。是用来检验或确定某事物（如药品）质量、安全性、价值或有用性试验。现场试验(fieldtrial)：以未患所研究疾病人为研究对象。在一定区域或实地环境下进行。研究期间长，受控条件较差。其处理分配单位是个体。小区干预试验(communityinterventiontrial)：也叫小区干预项目（communityinterventionprogram，CIP）或者小区试验(communitytrial)，其研究对象基本单位是小区人群而不是个体。有些试验研究不适合以个体为单位来进行，而更适合于以小区或某一地理区域为单位来划分试验组和对照组，如食盐加碘预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿等。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第6页按设计方法分类随机化对照试验类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)：一个完全流行病学试验必须具备前瞻性、合理设置对照、干预办法和随机化分组四个基本特征，假如一项试验研究缺乏一个或几个基本特征，这种试验研究叫类试验。通常为有对照组但没有随机分配，或完全没有对照组，受控条件差。三、流行病学试验分类临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第7页第二节临床疗效研究一、临床疗效研究主要性临床治疗本身复杂性许多疾病产生机理并未完全了解，多病因共同作用治疗办法本身能够对人体产生多方面作用人体疾病复杂性：轻重、病程、并发症、药品间作用防止下结论时主观性临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第8页二、临床疗效研究特点

首选临床试验。（一）含有试验性研究特征：设计时应遵照四大标准（二）研究对象含有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第9页设置对照标准影响临床试验结果原因：1、不能预知结局不设置可比对照组，则极难与预防办法真实效果区分开2、霍桑效应：由人心理作用引发药品非特异性效应，通常指正性作用。3、抚慰剂效应：一些疾病患者因为依赖医药而表现一个正向心理效应。4、疾病自行缓解5、潜在未知原因影响

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第10页设置对照意义1、科学地评定药品疗效或办法效果2、排除非研究原因对疗效影响3、确定治疗毒副反应正确方法临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第11页随机化标准Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业试验中。RonaldAylmerFisher临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第12页随机化标准

两层含义：

随机抽样

即每个患者有同等机会被抽中。控制选择偏倚。

随机分组

每个受试者进入各组概率相等，也就使得非处理原因在组间分配是比较均衡，样本越大均衡程度越高。控制混杂偏倚。随机≠随便临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第13页盲标准

降低信息偏倚重复标准临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第14页首选临床试验。（一）含有试验性研究特征：设计时应遵照四大标准（二）研究对象含有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效二、临床疗效研究特点

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第15页二、临床疗效研究特点

首选临床试验。（一）含有试验性研究特征：设计时应遵照四大标准（二）研究对象含有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第16页临床试验中道德问题

赫尔辛基宣言

关于医学研究中道德问题世界医学协会1960发表，1964在世界医学大会上宣读，1975正式经过我国《药品临床试验管理规范》第三章对“受试者权益保障”做了明确要求：伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益主要办法临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第17页知情同意知情同意（InformedConsentForm）：指向受试者通知一项试验各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验过程，须以署名和注明日期知情同意书作为文件证实。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第18页知情同意书知情同意书（InformedConsentForm）：是每位受试者表示自愿参加某一试验文件证实。语言要通俗,对于不良反应要充分说明。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第19页知情同意书

第十四条：研究者需要向受试者说明详细情况：受试者应自愿参加，有权在任何时候退出而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响参加试验及在试验中个人资料保密试验目标、过程、检验操作等，受试者可能受益与风险可供选取其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》要求受试者权利和义务等发生损害时可取得治疗和赔偿给受试者充分考虑、了解时间临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第20页伦理委员会伦理委员会（EthicsCommittee）：应有从事非医药相关专业工作者、法律教授及其它单位委员，最少五人组成，并有不一样性别委员。伦理委员会组成和工作独立，不受任何参加试验者影响其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众确保，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者干扰或影响。

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第21页伦理委员会临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署同意意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案任何修改均应经伦理委员会同意后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会汇报。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第22页伦理委员会审议内容：研究者资格、经验，人员、设备条件试验方案是否适当受试者入选方法及获取知情同意书方法受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗或保险办法临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第23页二、临床疗效研究特点

首选临床试验。（一）含有试验性研究特征：设计时应遵照四大标准（二）研究对象含有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第24页三、临床疗效研究方法（一）随机对照试验1、概念

将病人随机分为试验组和对照组，对试验组施予干预办法，对照组不给，随访并比较两组人群结局，以判断干预办法效果。2、特点临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第25页（2）确定研究人群选择研究对象标准：受试者应能取得健康效益诊疗标准明确，应有入选和排除标准尽可能选择症状和体征显著研究对象尽可能选择依从者作为研究对象符合纳入标准受试者应按次序尽可能纳入应取得受试者知情同意书3、试验步骤（1）制订试验计划临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第26页研究结局发生率

预期出现结局发生率越高，样本量就能够越小，反之就越大研究原因有效率

试验组和对照比较数值差异越大，样本量就能够越小，反之就要越大显著性水平α检验效能又称把握度，为1－β双侧检验与单侧检验

考虑到失访影响，在计算样本量基础上增加10%-15%作为实际应用样本量。（3）预计样本量临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第27页（4）设置严格对照对照组类型1、

按照对照性质分类①阳性对照（标准对照）②抚慰剂对照

③空白对照2、按照研究设计方案分类①本身对照②平行设计对照③交叉设计对照

④相互对照

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第28页病人试验组对照组有效无效有效无效图1平行随机对照试验示意图随机分组治疗后随访判断结果临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第29页病人随机分组B组2方案A组2方案有效无效有效无效洗脱期洗脱期A组1方案B组1方案有效有效无效无效图2交叉设计试验示意图临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第30页（5）随机分组惯用随机分组方法：简单随机化区组随机化分层随机化临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第31页比如：将10名研究对象随机分配到甲（试验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列以下：研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机化（simplerandomization）临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第32页1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，以下：随机数字1-6分别代表不一样区组排列，7-9和0舍弃区组随机化临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第33页分层随机化分层目标：使一些对结果影响较大原因在各组中尽可能相等分层原因选择：依据不一样疾病分层原因数量和分级：不宜太多，不然组合太多且病人搜集有一定困难分中心随机也可看成是一个分层随机分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后依据该层随机表安排。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第34页分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第35页（6）盲法

指临床试验中，不让受试者、研究者或其它相关工作人员知道受试者接收是何种处理，从而防止他们行为或决定干扰试验结果。据设盲程度不一样可分为：开放试验：不用盲法试验。如手术治疗与保守治疗效果评价。单盲试验：仅有受试者不知道自己接收何种处理试验。双盲试验：受试者和研究者均不知道受试者接收是何种处理试验。三盲试验：受试者、研究者和其它相关工作人员均不知道受试者接收是何种处理试验。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第36页双盲法实施对研究对象盲法随机编码，并同时随机分配；药品编码分配包装；准备应急信件和保留盲底文件；试验终止及数据录入锁定（不能改动）后第一次揭盲分组，如分A,B组；数据分析和总结汇报完成后第二次揭盲处理内容，如指明A为试验组，B为对照组。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第37页（7）明确观察指标和疗效判定标准观察指标是反应研究原因效应指标，能够是终点指标如病死率、并发症发生率、致残率、治愈率、存活率、生存质量等；也能够是中间指标如症状、体征改变、试验室检测指标如血清胆固醇水平、血糖水平等。普通强调用终点指标。疗效判定标准应明确，采取国内外公认判断标准。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第38页（8）资料搜集与分析治疗随访资料分析：定量资料选择均数及t检验或方差分析，分类资料选择χ2检验及计算率差或率比等出现结局未出现结局累计试验组aba+b对照组cdc+d累计a+cb+da+c+b+d临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第39页

应先明确试验组、对照组某事件发生率有多大，然后进行统计学检验看两组疗效差异有没有统计学意义。还可计算以下指标。

①相对危险度（relativerisk，RR）

若结局为不良事件发生，则RR为治疗组发生不良事件（adverseoutcome）危险度除以对照组危险度。RR=治疗组不良事件发生率/对照组不良事件发生率临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第40页②相对危险度降低（relativeriskreduction，RRR）RRR表示与对照组相比，其不良事件降低相对数。RRR=（对照组不良事件发生率-治疗组不良事件发生率）/对照组不良事件发生率。RRR表示与对照组相比，治疗组不良事件降低百分比。或对照组不良事件发生者中，有百分之多少是因为未使用该干预办法。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第41页③

绝对危险度降低（absoluteriskreduction，ARR）ARR为对照组事件发生率（危险度）减去治疗组事件发生率（危险度）ARR表明治疗组因为采取某干预办法，降低不良事件发生率。

若为收益指标如治愈率、有效率等，RRR可改为RBI（relativebenefitincrease，相对效益增高），ARR可改为ABI（absolutebenefitincrease，绝对效益增高）。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第42页

如：预防食管静脉出血RCT中，ITT（intention-to-treatanalysis）分析结果显示二年中对照组出血率为61%，而-受体阻滞剂治疗组出血率为26%。RR=26%/61%=0.43RRR=（61%-26%）/61%=57%ARR=61%-26%=35%临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第43页④

需要治疗病人数（numberneededtotreat，NNT）可直接用于临床，它解释了某种干预办法特异性治疗结果，可作为对病人详细处理时决议工具。NNT指预防一例不良事件需要治疗病人数。NNT是ARR倒数，NNT=1/ARR。也可计算引发危害性所需数字NNH（numberneededtoharm）。NNT适合用于评价治疗病情相同、而且取得相同结果各种治疗方法。当然NNT等级并不一定直接决定临床决议，还必须考虑到药品不良反应、价格、患者期望等。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第44页4、偏倚及控制选择偏倚信息偏倚：霍桑效应、测量偏倚干扰和沾染干扰：指试验组额外接收了同试验组办法类似其它处理，从而人为造成夸大疗效假象。沾染：即对照组因为依从性或其它原因，额外接收了试验处理，从而夸大对照组疗效，使两组疗效差异缩小。依从性：患者遵照医嘱程度。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第45页举例（平行随机化对照试验）：

“西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症随机对照试验”（王水强，等。中华心血管病杂志，，28：259）。1、

对象选择研究对象入选标准：原发性高胆固醇血症患者，男性或绝经、绝育后女性，年纪18~75岁，并签署知情同意书。排除标准：严重心脑血管疾病或其它严重疾病（略），前30天内服用降脂药品或其它干扰药品（略）。2、

药品西立发他汀由德国拜尔企业提供。抚慰剂外观与西立发他汀片剂完全一致，不含活性成份。3、

研究方法采取多中心、随机、双盲、抚慰剂对照和平行分组研究，在3家医院进行。试验分A、B、C三期。A期为筛选及抚慰剂治疗期：入选者停用其它降脂治疗且饮食控制到达一定标准满4周后，接收单盲抚慰剂治疗5周。B期为双盲治疗期：A期末达标者随机接收8周西立发他汀或抚慰剂治疗。C期为延长治疗期：B期末西立发他汀组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低>=20%患者，继续B期治疗16周，以观察长久用药安全性。给药方法：西立发他汀或抚慰剂均为每晚睡前服1片。4、

观察指标包含临床情况（略），血脂检测和其它血液生化检测，以及心电图等。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第46页5、

疗效评定标准按卫生部1988年颁发《药品临床研究标准要求》标准进行疗效判定，详细指标如表6-1（依据原文件整理）。显效、有效和恶化均为到达最少一项者。6、

结果分析各组疗效比较见表6-2（比原文件增加有效率）。Ridit分析：治疗4周及8周西立发他汀各剂量组有效率均显著高于抚慰剂组（P<0.01）；西立发他汀0.1mg组有效率均显著低于0.2mg组和0.3mg组（P<0.01）；西立发他汀各剂量组4周与8周有效率无显著差异（P>0.05）；治疗4周西立发他汀0.2mg组与0.3mg组有效率无显著差异（P>0.05）。B期各组不良事件发生率（5%~8.7%）无显著差异，伴随治疗时间延长（C期）也无显著增加。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第47页7、结论

国人日服西立发他汀0.1~0.2mg是安全有效，4周即可见效，值得推广应用。

疗程组别（例数）显效数有效数无效数恶化数有效率（%）4周抚慰剂（99）313691516.2西立发他汀0.1mg/d(102)394121178.40.2mg/d(101)52409091.10.3mg/d(96)60306093.78周抚慰剂(99)110682011.1西立发他汀0.1mg/d(99)255618081.80.2mg/d(99)483812186.90.3mg/d(91)58249090.1表各组患者治疗4周及8周疗效结果临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第48页（二）非随机对照试验临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第49页第三节疾病预后研究一、基本概念预后：对疾病结局概率预测，即指发病后疾病未来过程一个预先预计。预后研究：关于对疾病各种结局发生概率及其影响原因研究。疾病自然史和疾病病程临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第50页二、研究疾病预后意义1、克服凭临床经验判断预后不足2、了解某种疾病发展趋势和后果，从而帮助临床医师作出治疗决议。3、研究影响预后原因，方便采取有效办法降低或预防不良原因，使疾病结局向好方面转化。4、经过疾病预后研究正确评价某项治疗办法效果。临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第51页三、预后原因影响疾病结果原因。常见预后原因：1、患者本身原因：人口学特征，身体素质，心理素质等。2、疾病原因：病情、合并症、临床类型等。3、社会、医疗环境临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第52页四、预后研究方法预后研究内容及设计方案：1、预后评价惯用指标：病死率、治愈率、缓解率、复发率、病残率、生存率。某病病死率=因患某病而死亡人数/患该病总人数治愈率=患某病治愈患者人数/患该病接收治疗总患者人数缓解率=治疗后进入临床消失期患者数/接收该治疗总患者数复发率=复发患者例数/接收观察总患者例数病残率=病残人数/调查人数n年生存率=活满n年病例数/n年观察总病例数

临床疗效和疾病预后研究医学知识讲座第53页研究设计方案：纵向描述性研究（长久随访，纵向调查）。