新药-急性心衰

CONTENTS1心力衰竭简介2脑利钠肽简介3新活素-临床应用4用药小结心力衰竭(Heartfailure)/泵衰竭(pumpfailure)：在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。心力衰竭概念临床上主要表现为肺淤血或／和体循环淤血症候群。

折射的社会现实权威文献报告307亿美元的治疗费用每年91万新发病人数1，023，000住院人次6，500，000个住院日心力衰竭国外流行病学Rosamond.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2016update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2016人群患病率（>20岁）新发案例（>20岁）死亡率住院人数花费所有性别57000000(2.2%)915000651201023000307亿美元男27000000(2.3%)44000028513(43.8%)501000女30000000(2.2%)47500036607(56.2%)522000心力衰竭-国内流行病学资料来源：黄峻.中国心力衰竭流行病学特点和防治策略,中华心脏与心律电子杂志2015

年5月第3卷第2期

中国心衰患病率已增加至2-3%，现症患者约1000万

每年新发心衰患者50万例，老年人心衰患病率显著高于中青年

预测未来10年及更长时间，我国心衰发病率仍将呈上升趋势5住院患者不同年龄患病率调查（％）社区患者不同年龄患病率调查（％）心功能不全与BNP心功能不全代偿期SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心功能代偿期6去甲肾上腺素血管紧张素Ⅱ醛固酮内皮素加压素心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿心力衰竭-BNP相对/绝对不足7去甲肾上腺素血管紧张素Ⅱ醛固酮内皮素加压素BNP的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁张力增加↑有生理活性无生理活性

脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素，随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。BNP的临床应用心衰的特异性诊断标志物：BNP的浓度＜100ng/L

或者NT-proBNP＜400ng/L,心衰的阴性预测值90%BNP的浓度＞400ng/L

或者NT-proBNP＞1500ng/L,心衰的阳性预测值90%

心衰疗效评估：与基线相比，治疗后的BNP或者NT-proBNP下降≥30%，认为治疗的方案有效。

RAAS系统唯一的天然拮抗剂----迅速改善心衰症状，全面启动心脏保护心衰的治疗：心力衰竭：治疗目的短期目标改善患者的症状和稳定血液动力学状态主要目的降低再住院率和死亡率目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.DNA基因重组技术大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制32个氨基酸分子量：3464Da新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）代谢途径起效时间起效时间2-15MIN最大药效时间30min生理半衰期t1/218min独特的代谢/排泄途径：C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(<2%)新活素-药代动力学cGMP

新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心脏重塑心肌细胞保护选择性的扩张血管、利尿排钠抑制RAAS过度激活，拮抗神经内分泌RA=特异性A型利钠肽受体；GC=鸟苷酸环化酶；RC＝C型利钠肽受体；cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.新活素-作用机制迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠，对K+及SCr无影响抑制神经内分泌系统过度激活天然抗心脏重塑新活素-四大药理作用随机双盲对照试验研究*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP=肺毛细血管楔压；SVR=体循环阻力；SVI=心搏指数；CI=心脏指数HR=心率新活素药理作用一：迅速纠正血流动力学紊乱对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.+15%P=0.007+35%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脉直径冠脉血流量冠脉循环阻力

耗氧量-30-20-10010203040变化百分比(%)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701给药前基线值脑利钠肽给药后5min循环阻力降低比率（%）扩张冠脉，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力及心肌耗氧显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。肺循环阻力显著降低，迅速缓解心衰症状冠状动脉循环阻力明显降低，有利于冠心病伴心衰体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）小结MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05新活素药理作用二：利钠排尿，对K+及SCr无影响肾小球滤过率尿量尿钠排泄资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685协同利尿防耐药，不降低肾小球滤过率血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度BL组：速尿(1mg/kg/h)，ivd90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)BNP抑制速尿对RAAS的激活速尿速尿+脑利钠肽资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，出球小动脉

肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素BNP利尿排钠的作用部位利钠排尿，对K+及SCr无影响增加利尿药利尿效果，延缓利尿药耐药的发生BNP抑制利尿药对RAAS的激活小结资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌P<0.05P<0.05P<0.05P<0.001ng/dL给药前给药后新活素药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。新活素药理作用四：天然抗心脏重塑对照组硝酸甘油脑利钠肽PCWP：肺毛细血管楔压；PAP：肺动脉压;PVR：肺循环血管阻力*与对照组比较，P<0.05

†与硝酸甘油组比较，P<0.05VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540脑利钠肽的临床应用—VAMC试验VMAC试验－结论不良事件脑利钠肽(n=204)硝酸甘油(n=143)安慰剂(n=142)p值总不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015头痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件脑利钠肽(n=273)硝酸甘油(n=216)p值总不良事件140(51%)146(68%)<0.001头痛21(8%)44(20%)<0.001试验期间不良反应发生率：治疗24h内不良反应发生率：脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）脑利钠肽的临床应用—IV期临床试验新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.八个中心牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授湖南中心赵水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黄从新教授福建中心浦晓东教授组别给药剂量给药时间试验组10.01μg/kg/min24h试验组20.01μg/kg/min48h试验组30.015μg/kg/min24h试验组40.015μg/kg/min48h所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等）在此基础上随机分配到各试验组各组患者均先给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以不同维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）

IV期临床试验方法呼吸困难明显改善与基线相比，用药30分钟、给药结束后、用药24小时后各组均有明显的改善呼吸困难的作用（P＜0.01）.尿量显著增加与基线相比，实验组均具有明显的利尿作用，给药后尿量增加了76.59%

（P＜0.05）.NT-proBNP显著降低与基线相比，各组均能显著降低NT-proBNP水平，用药5-7天后NT-proBNP下降达到40.29%（P＜0.01）血流动力学明显改善用药后，PCWP显著降低（P＜0.05），用药30天后，左室射血分数（LVEF）增加了12.08%（P＜0.01）.IV期临床试验结果—2160例患者疗效评价全身状况评价：用药24h后各组均有改善，87.37%患者全身症状得到缓解30天内总体再住院率为5.6%低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%30天总体病死率为9.4%低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%各组间患者再住院率、病死率无显著差异IV期临床试验结果—2160例患者疗效评价心血管事件IV期临床试验结果—2160例患者安全性评价低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015μg(24h)组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P＜0.05）；迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状与利尿剂合用可显著增加尿量显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨IV期临床试验－结论新活素－用药小结4-1.WHAT-新活素是什么？注射用重组人脑利钠肽国内唯一人脑利钠肽制剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制被归为血管扩张剂，但并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具利尿排钠、抑制RAAS和交感神经系统多重作用的药物，阻滞急性心衰演变中的恶性循环4-2.WHO-谁适用于新活素？注意对新活素过敏的患者禁用对于心源性休克或收缩压<90mmHg的患者纠正以上现象后方可使用急性左心衰慢性心衰急性失代偿急性冠脉综合征高血压急症急性重症心肌炎……慢性心衰的长期应用新活素在心内科适用于以下患者负荷剂量：1.5μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注

（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量）；维持剂量速率：0.0010-0.015μg/kg/min，3-7天安全性：外源性补充BNP，安全性高；

主要不良反应：低血压（发生率1.9%）；

处理措施：减量、停用或加用多巴胺为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制++++新活素剂量速查卡4-3.HOW-如何使用新活素与其他血管扩张剂：不建议联用，必须联用时，低血压发生率增高，需密切关注血压；与