2015-欧洲专家共识核心内容

降低致动脉粥样硬化性血脂异常患者大血管风险的证据评估：来自非诺贝特与他汀联合治疗作用的专家共识会议报告浙一医院心内科姜文军仅供内部学习，请勿外传2015年发表在《动脉粥样硬化杂志》上CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.Areviewoftheevidenceonreducingmacrovascularriskinpatientswithatherogenicdyslipidaemia:Areportfromanexpertconsensusmeetingontheroleoffenofibrate–statincombinationtherapyAtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.仅供内部学习，请勿外传欧洲心血管〔CV〕疾病及血脂专家会议CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.背景2014年11月10日于法国巴黎举行动脉粥样硬化是一种动脉疾病，它是心脏病发作和卒中的常见原因欧洲动脉粥样硬化学会致力于促进对该疾病病因、自然史、治疗及预防的了解目的旨在讨论致动脉粥样硬化血脂异常〔atherogenicdyslipidaemia，AD〕以及相关的CV风险内容对于致动脉粥样硬化性血脂异常、CV风险和一线他汀类药物疗法的当前认识在他汀根底上加用非诺贝特对降低剩留CV风险的作用讨论要点总结及专家共识仅供内部学习，请勿外传2014年NICE血脂管理指南针对有或无心血管疾病以及伴糖尿病和慢性肾脏病〔CKD〕的人群内容涉及：CVD的风险评估CVD一、二级预防的调脂治疗2014年7月18日，英国国家卫生与临床优化研究所〔NICE〕公布了新的心血管疾病〔CVD〕风险评估及一、二级预防的指南概要BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g43562015ADA糖尿病指南有关血脂管理建议5年龄＞40岁无危险因素年龄>75岁或年龄<40岁并伴危险因素临床确诊ASCVD高强度他汀治疗高强度他汀治疗中强度他汀治疗中-高等强度他汀治疗年龄在40～75岁伴危险因素AA〔CVD家族高血压吸烟血脂异常蛋白尿〕BCB不推荐非他汀类降脂药物用于CVD一级预防贝特类、烟酸、胆汁酸和ω-3脂肪酸化合物由于缺乏证据证实获益不推荐持续使用贝特类、不推荐使用烟酸、胆汁酸或ω-3脂肪酸化合物，单独或与他汀联合用于CVD患者一级预防。BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g43562013年ACC/AHA指南明确4类他汀治疗获益的人群，并推荐不同强度他汀7Stone,NJ,etal.Circulation.November12,2013;年龄40-75岁，LDL-C为70-189mg/dL的糖尿病患者年龄40-75岁，无临床ASCVD或原发性LDL-C水平≥190mg/dL者临床确诊ASCVD二级预防的患者高强度他汀治疗高强度他汀治疗中强度他汀治疗中~高强度他汀治疗糖尿病，但LDL-C为70-189mg/dL，且评估10年ASCVD风险≥7.5%的患者2013指南更新背景围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗致力于更大程度降低ASCVD事件风险基于“最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回忆或荟萃分析观察性研究、随访时间<18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外-研究目的不是证实目前推荐的治疗方法-血脂试验研究目的不是为了验证非诺贝特-作为目前指南推荐和临床实践应用-治疗脂质紊乱的疗效总体目标是验证强化并扩展现有的治疗方法是否可减少2型糖尿病患者心血管事件的发生率ACCORD研究在血脂治疗的假设中有一个创新点，该假设试图尝试将非诺贝特扩展用于治疗不伴有血脂异常的糖尿病患者正如现在我们都知道，这种贝特类药物的扩展治疗是无效的ACCORD研究ACCORD：关于研究目的特别关注因素两组间心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率无差异AACCORD血脂试验：大血管事件主要终点ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.试验结果巩固了心血管剩留风险假说辛伐他汀联用非诺贝特治疗安全性好辛伐他汀联用非诺贝特降低了患者微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生率辛伐他汀联用非诺贝特降低了致动脉粥样硬化性血脂异常引发的心血管剩留风险ACCORD血脂试验：重大发现主要内容致动脉粥样硬化性血脂异常与剩留心血管风险他汀加用非诺贝特在降低剩留心血管风险方面的作用非诺贝特和他汀联合治疗相对于他汀单药治疗的平安性仅供内部学习，请勿外传致动脉粥样硬化性血脂异常的特征CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.血脂谱TGHDL-cLDL-cAD↑↓(－)/↑阈值≥1.7mmol/L男性：<1.0mmol/L女性：<1.3mmol/Ln/a特征总TG↑VLDL-TG↑小而致密的HDL颗粒↑小而致密的LDL颗粒↑仅供内部学习，请勿外传治疗期间TG≥1.7mmol/L患者的心血管风险比TG<1.7mmol/L患者显著升高FaergemanO,HolmeI,FayyadR,etal.AmJCardiol,2009,104(4):459-63.IDEAL和TNT研究任何心血管事件的累计风险年TG≥1.7mmol/L(n=4,661)TG<1.7mmol/L(n=11,118)仅供内部学习，请勿外传经他汀治疗LDL-C达标的TG≥2.3mmol/L

且低HDL-C患者的心血管风险显著高于其他患者ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.NEnglJMed,2010,362(17):1563-1574.ACCORD血脂研究平均随访5年，主要心血管事件的发生率（%）+70%他汀+抚慰剂组患者LDL-C=2.06mmol/L仅供内部学习，请勿外传即使使用强化他汀治疗，TG≥2.3mmol/L的患者

的心血管风险仍显著高于其他患者MillerM,CannonCP,MurphySA,etal.JAmCollCardiol,2008,51(7):724-730.PROVEIT-TIMI22研究30天死亡、MI或再发ACS的发生率（%）+27%P=0.001LDL-C<1.81mmol/L治疗中TG水平仅供内部学习，请勿外传空腹TG水平升高与ACS的短期及长期风险密切相关SchwartzGG,AbtM,BaoW,DeMiccoD,etal.JAmCollCardiol,2015,65(21):2267-75.dal-OUTCOMES和MIRACL研究ACS的短期风险ACS的长期风险随访周数随访年数事件风险事件风险仅供内部学习，请勿外传接受他汀类药物治疗且HDL-c≤0.9mmol/L的人群，其主要CV事件发生率高于HDL-c＞1.1mmol/L人群KearneyPM,BlackwellL,CollinsR,etal.Lancet,2008,371(9607):117-25.CTT荟萃分析-糖尿病人群自基线每降低1mmol/LLDL-C所获得的降低CV事件的疗效仅供内部学习，请勿外传对于LDL-c已达标的患者，高TG和低HDL-C具有显著的协同升高冠心病风险的作用CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.LDL已达标患者的冠心病风险比甘油三酯五分数(mmol/L)≤0.80.8-1.21.2-1.51.5-2.1>2.1HDL五分数(mmol/L)>1.41.00.90.80.60.61.1-1.41.31.31.21.21.20.9-1.11.81.92.02.22.40.8-0.92.32.83.44.15.0≤0.83.14.25.67.610.3仅供内部学习，请勿外传接受他汀治疗的门诊患者中，

仍有许多患者存在高TG和/或低HDL-CLeiterLA,LundmanP,daSilvaPM,etal.DiabetMed,2011,28:1343-1351.DYSIS研究高TG和低HDL-C的患者比例22063例他汀治疗患者LDL-C目标值<2.5mmol/L高TG定义：>1.7mmol/L低HDL-C定义：<1.0〔男〕或1.2〔女〕mmol/L仅供内部学习，请勿外传高LDL-c和TG水平均与CV事件风险升高相关，

合并低HDL-c水平可进一步加重该风险CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.流行病学、遗传学和临床试验数据均支持高LDL-c与CV风险升高之间显著相关。PROVEIT-TIMI22〔普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死中的血栓溶解〕、ACCORD-Lipid〔糖尿病心血管风险控制行动-血脂〕、IDEAL〔强化降脂进一步减少临床终点〕、以及TNT〔治疗新目标〕研究的数据说明，较高的TG水平与较高的死亡率和主要CV事件有关。两项荟萃分析的结果显示，不仅在一般人群中，而且在T2DM患者中，那些接受他汀类药物治疗且HDL-c水平较低〔≤0.9mmol/L〕的个体，与HDL-c水平＞1.1mmol/L的人群相比，主要CV事件的发生率更高虽然较低的HDL-c水平可预测CV风险增加，但是必须考虑到其与其他风险因素〔如，LDL-c和甘油三酯水平〕的代谢相互关系。仅供内部学习，请勿外传非HDL-c涵盖了所有致动脉粥样硬化的脂蛋白CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.IDLVLDL促动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化LDLHDL非HDL-C=TC-HDL-C目标水平=LDL-c目标＋0.8mmol/L涵盖所有的致动脉粥样硬化脂蛋白，且与LDL-c相比，可为患有高甘油三酯血症伴糖尿病、代谢综合征或慢性肾病的患者提供更好的CV风险评估非HDL仅供内部学习，请勿外传对于LDL-c已达标的患者，

非HDL-c升高伴随着更高的心血管风险CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.目标水平主要CV事件数样本量HR（95%CI）LDL-c非HDL-c

≥2.6mmol/L≥3.4mmol/L1877104191.21（1.13-1.29）≥2.6mmol/L＜3.4mmol/L46728731.02（0.92-1.12）＜2.6mmol/L≥3.4mmol/L28314351.32（1.17-1.50）＜2.6mmol/L＜3.4mmol/L2760234261.00（参照值）仅供内部学习，请勿外传致动脉粥样硬化性血脂异常与

糖尿病微血管风险显著相关CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.一些系统性综述强调，在接受强化他汀治疗等疗法以预防CV疾病的T2DM患者中，致动脉粥样硬化性血脂异常不仅是血脂相关剩留心血管风险的重要风险因子，还是微血管并发症的重要风险因子。Verona糖尿病研究强调了高空腹TG/HDL-c比率与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性肾脏病变进展的相关性。ADVANCE研究的事后分析也强调了低HDL-c可以作为糖尿病肾脏病变进展，尤其是新发蛋白尿进展的预测因子。纳入了13个国家2,535里患有糖尿病性肾脏病变、糖尿病性视网膜病变或两者皆有的T2DM患者及3,683例对照者的REALIST研究结果进一步证实，TG升高与HDL-c降低都显著且独立地与糖尿病微血管并发症有关。仅供内部学习，请勿外传TG水平升高与糖尿病微血管并发症风险显著相关SacksFM,HermansMP,FiorettoP,etal.Circulation,2014,129(9):999-1008.REALIST研究一项在13个国家完成的病例、对照研究，纳入2535例糖尿病患者，其中1891例伴肾脏疾病，1218例伴视网膜病变。旨在观察甘油三酯和高密度脂蛋白对患者肾脏微血管病变和视网膜的影响。结果显示，甘油三酯水平升高增加2型糖尿病患者微血管病变风险。

TG每升高0.5mmol/L,微血管并发症风险16%仅供内部学习，请勿外传主要内容致动脉粥样硬化性血脂异常与剩留心血管风险他汀加用非诺贝特在降低剩留心血管风险方面的作用非诺贝特和他汀联合治疗相对于他汀单药治疗的平安性仅供内部学习，请勿外传血脂异常和CV风险的一线疗法CarlosAguiar,EduardoAlegria,RiccardoC.Bonadonna,etal.AtherosclerosisSupplements,2015,19:1-12.有大量的来自一级和二级预防研究中已发表数据的证据根底证实，通过以他汀类药物为根底的强化降脂疗法降低LDL-c可以降低CHD事件的发生率。CTT荟萃分析结果显示，使用他汀类治疗，LDL-c每降低一个mmol/L，那么大血管事件的5年发生率降低21%。另纳入了14项随机化他汀研究，共18,686例T2DM患者的荟萃分析结果显示，LDL-c每降低一个mmol/L，总死亡率降低9%，血管死亡率降低13%，MI或冠状动脉死亡率降低22%，卒中发生率降低21%。CTT荟萃分析的进一步结果显示，接受他汀类药物治疗的T2DM患者仍有很高的剩留CV风险。基于现有数据，对于致动脉粥样硬化性血脂异常患者，除他汀类单药治疗外，仍需考虑其他的降脂治疗方案。仅供内部学习，请勿外传在他汀类药物根底上加用非诺贝特治疗

在改善血脂指标上的作用GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.AmJCardiol.2005,95:462-468.SAFARI研究随机双盲临床研究，618名患者进入随机化，药物治疗12周自基线水平改善率%*****:p<0.05仅供内部学习，请勿外传非诺贝特可以显著减少高TG伴低HDL-C的

2型糖尿病患者的心血管风险KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Lancet,2005,366(9500):1849-61.FIELD研究心血管死亡、MI、冠状动脉/颈动脉事件或血运重建相对风险p<0.05p<0.05p=0.005低HDL-C定义：男性<1.03mmol/L女性<1.29mmol/L在FIELD研究中，9795例基线时没有他汀适应证的患者被随机分组，接受非诺贝特单药治疗或抚慰剂治疗；然而，在为期5年的研究过程中，每一治疗组均可以开始一种他汀或其他降脂药物治疗仅供内部学习，请勿外传在他汀类药物根底上加用非诺贝特治疗

在降低剩留CV风险上的作用ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.ACCORD血脂研究TG≥2.3mmol/LHDL-C≤0.88mmol/L治疗5年预防1例事件的需治疗人数〔NNT〕=2031%

相对风险*:p<0.05*随访5年，主要心血管事件发生率(%)仅供内部学习，请勿外传贝特类药物在降低剩留CV风险上的作用SacksFM,CareyVJ,FruchartJC.Combinationlipidtherapyintype2diabetes.NEnglJMed,2010,363(7):692-694.贝特类荟萃分析致动脉粥样硬化性血脂异常患者所有其他患者该荟萃分析共纳入了来自5项抚慰剂对照研究〔ACCORD、FIELD、BIP、HHS和VA-HIT〕的4726名AD受试者〔按照ACCORD-Lipid标准来定义〕仅供内部学习，请勿外传主要内容致动脉粥样硬化性血脂异常与剩留心血管风险他汀加用非诺贝特在降低剩留心血管风险方面的作用非诺贝特和他汀联合治疗相对于他汀单药治疗的平安性仅供内部学习，请勿外传非诺贝特-他汀类联合治疗

与他汀类药物单药治疗相比的平安性SacksFM,CareyVJ,FruchartJC.Combinationlipidtherapyintype2diabetes.NEnglJMed,2010,363(7):692-694.非诺贝特与其他贝特类药物明显不同。非诺贝特并不影响他汀类药物的代谢或药代动力学，而吉非贝齐可抑制他汀葡萄糖醛酸化介导的内酯化，导致他汀的血浆浓度升高，产生肌肉毒性的风险。与非诺贝特或他汀单药治疗相比，非诺贝特和他汀联合治疗并没有导致不良事件或严重不良事件的发生率升高。非诺贝特和他汀联合治疗的另一项关键优势在于，相对于他汀单药治疗，联合治疗对致动脉粥样硬化性血脂异常患者具有血糖降低效应〔ACCORD血脂研究已有描述〕，非诺贝特对血糖水平的影响可能取决于患者的特征，而且可能对代谢综合征和致动脉粥样硬化血脂异常患者的影响更为明显。仅供内部学习，请勿外传与非诺贝特或他汀单药治疗相比，非诺贝特和他汀联合治疗并没有导致严重不良事件的发生率升高ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.NEnglJMed,2010,362(17):1563-1574.ACCORD血脂研究不良事件例数(%)

辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰剂(n=2,753)P值任何肌病/肌炎/横纹肌溶解严重不良事件4(0.1%)3(0.1%)1.00(NS)任何肝炎严重不良事件3(0.1%)0(0.0%)0.25(NS)ACCORD研究中，超过2700例受试者联用非诺贝特160mg与辛伐他汀20-40mg，平均随访4.7年仅供内部学习，请勿外传专家组共识总结高LDL-c和TG水平均与心血管事件风险升高相关；合并低HDL-c水平可进一步加重该风险；非HDL-c可能是比LDL-c更好的心血管风险标记物；应该给予脂蛋白残粒更多的关注。应该同时测量HDL-c和TG水平，以对剩留CV风险进行评估。在临床实践中，测量非HDL-c和非空腹TG水平有助于评估心血管风险，应该将非HDL-c水平达标作为心血管风险管理的重点。治疗应该遵循EAS/ESC指南，重点关注高危或极高危患者〔即，非HDL-c和TG水平升高，HDL-c水平较低〕以及代谢综合征患者。应该采取个体化和多因素的干预方法来降低心血管风险。需要增加对二级预防的关注。在他汀治疗下，TG水平升高、HDL-c水平较低的高危患者可以从非诺贝特和他汀联合治疗中获益。仅供内部学习，请勿外传关键信息高LDL-c和TG水平均与心血管事件风险升高相关；合并低HDL-c