药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析

药物分析主讲:秦大伟5/9/20241药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析药物分析第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析5/9/20242药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法双相A相B相互不相溶5/9/20243药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法水相有机相意义何在?5/9/20244药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法碱酸某些化合物的酸碱形式分别仅溶于水和有机相如果在单一相溶剂中进行酸碱滴定，那么析出的酸/碱因不溶于该溶剂而析出，导致滴定终点判断困难在这种情况下进行双相滴定举个例子吧?有机水好的5/9/20245药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法苯甲酸钠苯甲酸苯甲酸/苯甲酸钠分别仅溶于有机相和水若以水为溶剂，则析出的苯甲酸干扰滴定终点的pH突跃。因此于水相中加入与水互不相溶的有机溶剂如乙醚，以提取生成的苯甲酸，使滴定反应完全，终点清晰原来是这样滴啊？有机水原理是这样滴5/9/20246药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法应用到的装置：分液漏斗HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml分出H2O层，置具塞锥形瓶乙醚层用H2O5ml洗涤，洗液并入锥形瓶加乙醚20ml，继续用HCl滴定，至水层显持续的橙红色5/9/20247药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法但为什么有些药物不应用这类方法了呢？有没有绝对不互溶的两种溶剂？乙醚微溶于水，常温下溶解度为8g/100g水误差分液时两种溶剂是否100%分离完全？我做不到，你们呢？又有误差酸和碱分别都是100%溶解于对应的单相中吗？好难啊!还有误差Oh,myGod！5/9/20248药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析双相滴定法但为什么有些药物还应用这类方法呢？你有更适合的方法吗?没有将就一下算了5/9/20249药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析就这么结束了？节目太棒了！！！你就吹吧~~5/9/202410药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q1:P106-示例3-10盐酸阿米利洛供试品溶液对照品溶液2mg/ml氨氯酸甲酯(简)10ug/ml4ug/mlA125/9/202411药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q1:P106-示例3-10:如显其它杂质斑点，与的主斑点比较，不得更强，（这个是如何用来控制有关物质的？）答：的主斑点就是杂质，其浓度已知，本法就是根据的浓度来限定其它杂质的量的。另外，这也是一种规定，规定了其它杂质的含量。其深层次的问题是：为什么这样规定呢？这是因为杂质与主成分的结构、性质都类似，具有相似的光谱特性，因而可以这样规定，详见p1052225/9/202412药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q2:P106-示例3-11:供试品溶液自身稀释法，与对照溶液所显示的主斑点比较不得更深。问：我觉得这个主斑点指的不是杂质所显的斑点，而是供试品所产生的主斑点。答：所谓主斑点，就是主要成分的斑点，也就是供试品中所含主要成分的斑点。所以你“觉得的观点”是非常正确的。Congratulations!You’reright!5/9/202413药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q3:P107-示例3-12:供试品溶液如显杂质斑点，不得多于两个。问：为什么不得多于两个呢？答：由于生产工艺、贮藏条件等因素影响，会导致多种杂质产生，为保障质量安全，因此要通过杂质数量与含量进行规定。对这种药物而言，这是一个规定，而且规定两个杂质还是能保障其安全有效的。这是通过质量标准研究所得出的结果。That’sall.5/9/202414药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中显出的颜色浅于甲管，应按第二种方法重新检查。问：为什么颜色会浅于甲管呢？答：先分析一下本题:甲管乙管丙管铅标液对照品铅标+对照品加硫代乙酰胺鉴别重金属5/9/202415药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中显出的颜色浅于甲管，应按第二种方法重新检查。问：为什么颜色会浅于甲管呢？答：毫无疑问，如对照品含有杂质，必然丙管浓度最高，颜色最深甲管乙管丙管铅标液对照品铅标+对照品所以，竟然会出现浅于甲管的情形，简直是不可思议!天理何在啊？！5/9/202416药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中显出的颜色浅于甲管，应按第二种方法重新检查。问：为什么颜色会浅于甲管呢？答：原因可能有如下几个:其一：供试品出现了问题，其中成分可能会与铅络合，从而不与H2S反应生成沉淀，但这种可能性较少，因为PbS的溶解度常数非常小，Pb与S结合力非常强，因而其它物质难于铅结合。5/9/202417药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中显出的颜色浅于甲管，应按第二种方法重新检查。问：为什么颜色会浅于甲管呢？答：原因可能有如下几个:其二：铅标准液出现了问题。也就是说在操作时丙管可能忘记加铅标准液了。这是有可能的，因为操作再怎么熟练，也有可能出错的时候。所以大家在进行类似操作时，一定要细心专注。不过出错了也没有关系，大不了推倒重来，也就是重新再做一次。5/9/202418药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析余茹鉴问题解答Q4：P121硫代乙酰胺法-2方法：如丙管中显出的颜色浅于甲管，应按第二种方法重新检查。问：为什么颜色会浅于甲管呢？答：原因可能有如下几个:其三：也有可能是在溶液配制时pH发生了变化。丙管和甲管因pH的变化而不同从而使H2S的生成受到影响，最终使PbS生成量发生变化，因此出现上述情况。那么如何解决呢？重新做实验。What’syouropinion？That’sall.5/9/202419药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析药物分析JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicines言归正传：讲第七章

5/9/202420药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析乙胺含苯环的基团苯乙胺类1、苯环常被活泼的酚羟基取代2、具有碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化?基本结构与性质?5/9/202421药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第一节结构与性质(Phenethylamine)

一、基本结构与性质R1

R2

R3HX肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)瘦肉精5/9/202422药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性5/9/202423药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验Identification一、与三氯化铁反应具有酚羟基的本类药物高铁离子价有多高？5/9/202424药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验Identification二、与甲醛-硫酸反应具有酚羟基的本类药物请看具体例子5/9/202425药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验Identification一、与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色5/9/202426药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、Identification二、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色书上说的是还原性反应5/9/202427药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、Identification四、氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应盐酸麻黄碱显蓝紫色加乙醚乙醚层显紫红色，水层显蓝色?例：Chp鉴别盐酸麻黄碱

取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。5/9/202428药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析五、亚硝基铁氰化钠反应—脂肪族伯胺的Rimini专属反应二、Identification重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色Rimini反应例子丙酮中不能含有甲醛?查了好多资料5/9/202429药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析二、Identification六、UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,2635/9/202430药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、Detectionofspecificimpurities一、酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。降解产物肾上腺素红多聚体5/9/202431药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、Detectionofspecificimpurities通过UV光谱检测5/9/202432药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、Detectionofspecificimpurities药物杂质溶剂C(mg/ml)λ(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310≤0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310≤0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347≤0.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求5/9/202433药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析特殊杂质检查光学纯度检查：ChP2010药物溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5盐酸去氧肾上腺素水20-42~-47重酒石酸去甲肾上腺素水50-10.0~-12.0盐酸麻黄碱水50-33~-35.5盐酸伪麻黄碱水50+61.0~+62.5手性碳原子5/9/202434药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、Detectionofspecificimpurities二、有关物质肾上腺素——HPLC盐酸苯乙双胍——纸色谱法盐酸去氧肾上腺素——TLC一些方法的特征还是要记住的5/9/202435药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、含量测定一、非水溶液滴定法(弱碱性)定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法.应用：主要用于测定有机碱及其氢卤素盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。5/9/202436药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)溶剂种类：（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。(?)（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。(?)（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。5/9/202437药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)为什么要应用非水滴定法？这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。5/9/202438药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析以高氯酸滴定弱酸为例，在冰醋酸中：弱碱BpKb<10则在水溶液中无法进行滴定四、

Assay再置换先反应相当于5/9/202439药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)冰醋酸为溶剂醋酸汞消除氢卤酸的干扰伯氨基的乙酰化物不能用结晶紫为指示剂若碱性较弱则加醋酐使突跃明显加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐一般方法5/9/202440药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)适用范围：主要应用于pKb

>8的有机碱性药物及其盐的含量测定。条件选用适当的话8-13的弱碱均可采用。对于碱性较弱的药物pKb为8~10时，宜选用冰醋酸，pKb为10~12时，宜选用冰醋酸与醋酐混合溶剂，

pKb大于12时，就以醋酐为溶剂。原因：醋酐有利用增加碱性药物的碱性。！要注意方法适用范围5/9/202441药物分析苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、Assay一、非水溶液滴定法(弱碱性)酸根影响：在醋酸溶剂中：置换顺序：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸。不同的酸对滴定终点的显示有影响，对滴定结果也有影响！！细节方面的内容自己多注意5/9/202442药物分析苯乙胺