糖尿病肾病诊治新进展

糖尿病肾病诊治新进展1糖尿病肾病诊治新进展5/9/20241.流行病和发病机理研究2.诊断3.危险因子4.预防策略和治疗内容2糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024流行病和发病机理第一部分3糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病肾病（diabeticnephropathy)即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高定义4糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024据中华医学会肾脏病学分会(1999)统计：

我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾

病（DN）患者仅次于肾小球肾炎，高据第

二位（13.5%）流行病学(1)5糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024在美国的同类型研究中我们注意到对于需要透析治疗病人的原始诊断中：

流行病学(2)6糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病肾病约占糖尿病的1/3在2001年,41,312位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228亿7糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024多个系统的不同基因多态性持续性高糖肾脏血流动力学改变细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质氧化应激:OxidativeStress糖尿病肾病的发病机理（1）8糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024高血糖细胞外液

血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷糖尿病肾病的发病机理9糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大10糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率

基线时蛋白尿>500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl11糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024122型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况终末期肾脏病累计率(%)05101520253002468101214161820诊断为蛋白尿后的年数Humphreyetal.AnnIntMed1989;111:788-796.12糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024诊断

第二部分13糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括：临床病理免疫病理分析并发症诊断14糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的Ⅱ型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。临床诊断15糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024DM病史数年（常在6～10年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30～300mg/24h）24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意义相当于AER，敏感性90％，特异性84％，阈值：男性2.5mg/mmol；女性3.5mg/mmol

早期糖尿病肾病的诊断16糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80％确诊T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断肾影缩小相对出现晚高血压难控制且对盐特别敏感贫血出现较早

17糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白DN鉴别诊断18糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

DN合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变(NDRD)NDRD肾活检证实比例为10～85％，平均20～30％（T1DM5％；T2DM30％）病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎（LN）、乙肝病毒相关性肾炎、紫癜性肾炎、淀粉样肾病（RA）等也可见DN鉴别诊断19糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

NDRD临床表现明显血尿及管型，病史＜10年突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者病史＜10年，出现肾脏病变而无视网膜病变血清Ⅳ型胶原水平增高不明显DN鉴别诊断20糖尿病肾病诊治新进展5/9/20242型糖尿病肾活检指征病史小于5年无视网膜或周围神经病变21糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024正常或接近正常41%（其中59%无视网膜病变）间质病变33%典型糖尿病肾病26%2型糖尿病伴微量白蛋白尿53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）22糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病肾病69%非糖尿病肾病（肾炎）13%肾小球正常18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）23糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024典型糖尿病肾病22%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病28%非糖尿病肾病49%2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变76例肾活检结果

(NephrolDialTransplant2001,16(S6):S86)24糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病肾病（Scr148-526umol/L）28%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病50%

（IgA肾病、紫癜肾）非糖尿病肾病22%

（膜性肾病、微小病变各2例）2型糖尿病伴肾病综合征18例肾活检结果（资料来源同上）25糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

基底膜增厚系膜基质增多足突融合无电子致密物沉积电镜：早期诊断DN的主要手段26糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分有无白蛋白同时沉积是鉴别要点

免疫荧光27糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024危险因子分析第三部分28糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024高血压蛋白尿肥胖HbAIc高脂血症吸烟基因多态性糖尿病肾病发生发展的危险因素29糖尿病肾病诊治新进展5/9/20241型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。自主神经病变，24h内血压变动较大降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。高血压30糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压31糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病高血压

高血压的II型糖尿病病人

15.1MpatientsCardioMonitorData1999in7countriesUS,UK,France,Germany,Italy,Spain,&Japan高血压病人95.6Mpatients

II型糖尿病病人17.7Mpatients32糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究）伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651）控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702）降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）蛋白尿33糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024激活NFKBRANTES粘附因子细胞因子炎症因子MCP-1激活ET血流动力学障碍缺血肾脏损害功能减退进展加速其他：转铁蛋白——氧化应激LDLoxLDL—动脉硬化NH3—C5-9b—肾脏间质病变蛋白尿34糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

肥胖病人伴有继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其中50%发展至终末期肾脏病（ESRD）。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。

Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.1±3%，尿蛋白减少30%，肾小球滤过率（GFR）稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。肥胖35糖尿病肾病诊治新进展5/9/20241型糖尿病HbAlc中位数为9.2%

HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率为１.５ml/min/yr在上限者，ＧＦＲ下降率为６.１ml/min/yr２型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015)２型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0％比7.9％可明显降低微血管病的危险性HbAlc36糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024增加周围血管阻力降低心排血量损害内皮细胞功能LDL＞130mg/dl开始治疗，目标值＜100mg/dl1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。高脂血症37糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降吸烟38糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病ACE基因多态性39糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024预防策略和治疗三级预防饮食治疗第四部分40糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素—如微量白蛋白尿病人三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD预防41糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024一级预防：控制血压和血糖42糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024高血压并糖尿病心血管病死亡率增加2倍以上高血压死亡者10%患有糖尿病糖尿病患者44%的死因与高血压有关糖尿病并发症35-75%与高血压有关糖尿病与高血压43糖尿病肾病诊治新进展5/9/20242型糖尿病患者高血压的患病率蛋白尿正常(UAE

30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE

300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血压定义为： 血压³140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=54944糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024UKPDS38研究（BMJ1998，317：703）目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人严格控制血压组，BP144/82±14/7mmHgCaptopril25-100mg/d（n=400）或Atenolol50-100mg/d（n=358）非严格控制血压组BP154/87±16/7mmHg（P＜0.0001）不用ACEI或β-B（n=390）结果：严格组6年后UAE≥50mg/L为20.3%

非严格组为28.5%（P=0.0085）发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009）发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061）

ACEI与β-B无差别控制血压45糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍血压超过130/85mmHg开始使用降压药（JointNationalCommittee,JNC提出）根据24h尿蛋白结果

>1g者125/75mmHgMABP92mmHg≤1g者130/80mmHgMABP97mmHg

（MDRD提出)控制血压目标46糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024目标血压越低，肾功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果47糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024DCCT：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关UKPDS：

严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生控制血糖48糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果

病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍

(仅肥胖病人)的治疗

5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年设计英国前瞻性糖尿病研究

TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)目的病人49糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024微白蛋白尿发生率下降33%临床蛋白尿发生率下降56%微血管并发症下降35%英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)50糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍UKPDS后续研究结果51糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024二甲双胍850mgBid1073例

对照组1082例平均随访2.8年与对照组相比，发生DM危险性下降31%糖尿病预防计划（DPP)

52糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024目的研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展

的影响设计病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素

(多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化治疗组病人1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年糖尿病控制与并发症的研究(DCCT)NEnglJMed.1993;329:977-986.53糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

并发症 危险性下降(%) 可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-745年中临床肾病* 60 38-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N＝1441

HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37DCCT:强化血糖控制

降低了糖尿病并发症的发生和进展54糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低54%。但在一级预防中仍有16%，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明还需要其他措施。55糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024空腹血糖FPG<6mmol/L餐后2h血糖PPG<7.8mmol/L糖化血红蛋白HbA1C<7%，最好达6.5%或以下血糖控制的目标值56糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024HbA1c的目标值（UKPDS结果）

57糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024二级预防58糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024伴有白蛋白尿者，选用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，无论有无高血压，首选ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB对一类药物不能耐受时，可换另一类药物美国糖尿病学会推荐糖尿病治疗标准59糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024

控制蛋白尿对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACEI随访一年进行荟萃分析表明：与安慰剂组相比，进展至白蛋白尿的危险性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（AnnInternMed2001，134：370）。血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12%发展至白蛋白尿，安慰剂组为42%。治疗后2年UAE比安慰剂组低50%，蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍。ACEI的作用持久（8年），且可使GFR维持正常。ACEI+ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药。60糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB。4年后二者的效果相同。61糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展62糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024AⅡAT1RTGF-β1细胞外基质成份↑mRNA金属蛋白酶↓金属蛋白酶抑制剂↑胶原降解↓胶原沉积细胞外基质↑AⅡ导致肾小球硬化的非血流动力学机制63糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024TGF-β上皮细胞凋亡上皮细胞向系膜细胞移形足突细胞凋亡肾小管退变成纤维细胞活化系膜细胞活化内皮细胞凋亡足突细胞缺失肾小管萎缩内皮细胞存活↓间质基质↑系膜基质↑内皮细胞存活↓肾小球毛细血管丛粘连小管周围毛细血管丧失肾小球毛细血管丧失小管间质纤维化肾单位丧失肾小球硬化肾单位进行性丧失过程中TGF-β介导的特异性细胞病理机制64糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024严格控制血糖在短期内未看到明显效果，但UKPDS研究随访15年，以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点，显示有明显效果。控制血糖65糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024低蛋白饮食低蛋白饮食（＜0.8g/kg/d）可明显降低尿蛋白的排泄率，延缓肾衰进展，OR0.56（95%CI，0.40-0.77）三级预防66糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024总热量35kcal/kg=2450kcal蛋白质0.8g/kg=56g=224卡脂肪60g(540kcal)或非蛋白热量的30%=74.2g(667.8kcal)糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g饮食治疗（体重70kg）67糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024降蛋白尿越快越好，用药开始即出现效果者，以后延缓GFR下降的效果也好。降低蛋白尿68糖尿病肾病诊治新进展5/9/2024糖尿病病程蛋白尿水平HbAlc血压总胆固醇性别（女性易缓解）影响蛋白尿缓解的因素69糖尿病肾病诊治新进展5/9/20241型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关控制高血压(1)70糖尿病肾病诊治新进展5/9/20241型糖尿病收缩压＞140mmH