老年糖尿病患者的治疗策略

关于老年糖尿病患者的治疗策略2011年2030年世界总人口数(十亿)7.08.3成年人口数(20-79岁,十亿)4.45.6糖尿病全球患病率(%)8.39.9糖尿病患病人数(百万)366552国家/地区2011年国家/地区2030年1.中国90.01.中国129.72.印度61.32.印度101.23.美国23.73.美国29.64.俄罗斯12.64.巴西19.65.巴西12.45.孟加拉国16.86.日本10.76.墨西哥16.47.墨西哥10.37.俄罗斯14.18.孟加拉国8.48.埃及12.49.埃及7.39.印度尼西亚11.810.印度尼西亚7.310.巴基斯坦11.4糖尿病患病人数(20-79岁)排名前10位的国家/地区单位:百万糖尿病患病率(%)(20-79岁)最新IDF流行病学数据显示：2010–2030年糖尿病在全球迅速流行中国糖尿病患病人数已居世界第一DiabetesAtlas,5thedition,IDF,2011.第2页,共70页，2024年2月25日，星期天Chinain201011.6%prevalenceofdiabetesinadultsinChinain2010basedoncross-sectionalstudyof98,658adultsinChinain2010estimatedprevalenceanydiabetesin11.6%(12.1%inmenand11%inwomen)prediabetesin50.1%Reference-JAMA2013Sep4;310(9):948,editorialcanbefoundinJAMA2013Sep4;310(9):916第3页,共70页，2024年2月25日，星期天我国老年人群糖尿病患病率显著增加我国老年人的标准大于等于60岁中华内科杂志.2014;53(3):243-251第4页,共70页，2024年2月25日，星期天BackgroundDiabetesmellitustype2isacommonendocrinedisordercharacterizedbyvariabledegreesofinsulinresistanceanddeficiency,resultinginhyperglycemia.Itisoftenidentifiedthroughroutinescreeningbeginninginmiddleage,orthroughtargetedscreeningofadultswithriskfactorssuchasobesity,metabolicsyndrome,polycysticovarysyndrome,ahistoryofgestational（妊娠期的）diabetes,orotherconcerningfamilial,clinical,ordemographiccharacteristics.第5页,共70页，2024年2月25日，星期天AlsocalleddiabetesmellitustypeIItype2diabetestypeIIdiabetesnon-insulin-dependentdiabetesmellitus(NIDDM)adult-onsetdiabetes（成人型）insulin-resistantdiabetes第6页,共70页，2024年2月25日，星期天Whoismostaffectedpersonswithobesity(2)meanageatdiagnosisoftype2diabetesinUnitedStateddecreasedfrom52yearsin1988-1994to46yearsin1999-2000(AnnFamMed2005Jan-Feb;3(1):60

full-text)diabetesprevalencesimilarinmenandwomenglobally,butslightlyhigherinmen<60yearsoldandinwomenatolderages(DiabetesCare2004May;27(5):1047

full-text)AmericanIndians/AlaskaNatives(AI/ANs)havehigherprevalenceofdiabetesfrom1994to2002,age-adjustedprevalenceofdiabetesamongUnitedStatesadultsincreasedfrom4.8%to7.3%,butamongAI/ANadults,from11.5%to15.3%(MMWRMorbMortalWklyRep2003Aug1;52(30):702

full-text)from1994to2004,age-adjustedprevalenceofdiagnoseddiabetesinAI/ANs<35yearsoldincreasedfrom0.85%to1.71%;prevalencein2004increasedwithagefrom0.22%atage<15yearsto4.68%atages25-34years(MMWRMorbMortalWklyRep2006Nov10;55(44):1201

full-text)第7页,共70页，2024年2月25日，星期天LikelyriskfactorsPrediabetes

impairedfastingglucose（空腹血糖受损）-plasmaglucose110-125mg/dL(6.1-6.9mmol/L)usingWHOcriteria,or100-125mg/dL(5.6-6.9mmol/L)usingADAcriteriaimpairedglucosetolerance（糖耐量减低）-2-hourplasmaglucose140-199mg/dL(7.8-11mmol/L)during75goralglucosetolerancetest(WHOandADAcriteria) HbA1c5.7%-6.4%(ADAcriteria)第8页,共70页，2024年2月25日，星期天Likelyriskfactorsobesitymetabolicsyndromepolycysticovarysyndrome（多囊卵巢综合征）gestationaldiabetesmellitus(GDM)（妊娠期糖尿病）第9页,共70页，2024年2月25日，星期天Diagnosticcriteriafastingplasmaglucose≥126mg/dL(7mmol/L)(afternocaloricintakefor≥8hours)symptomsofhyperglycemia（高血糖）withrandomplasmaglucose≥200mg/dL(11.1mmol/L)2-hourplasmaglucose≥200mg/dL(11.1mmol/L)duringa75goralglucosetolerancetestHbA1c≥6.5%(HbA1cmaynotbeaccuratefordiagnosisifthereispregnancy,hemoglobinopathy(血红色异常),certainanemias（贫血）,orabnormalerythrocyte（红细胞）lossorreplacement)Repeattestingforconfirmationintheabsenceofunequivocal（明确的）hyperglycemia.(WHO/IDF2006PDF)WHOConsultationReport2011PDF第10页,共70页，2024年2月25日，星期天Additionaltestingandevaluationafastinglipidprofilelivertransaminasesserumcreatinine,estimatedglomerularfiltrationrate,spoturinemicroalbumin（微量蛋白）tocreatinineratioadilatedeyeexamtodetectretinopathy（视网膜）aSemmes-Weinsteinmonofilament（震动阈值）examtodetectperipheralneuropathy（周围神经病变）第11页,共70页，2024年2月25日，星期天IndividualizeglycemicgoalsStrongrecommendation

targetsinadultswithtype2diabetesareHbA1c<7%inmostnonpregnantadultsand<6%inpregnantwomenwithpreexisting（既往）diabetes第12页,共70页，2024年2月25日，星期天Considerindividualizedlipidgoalsandbloodpressuregoals;generallyrecommendedtargetsinadultswithtype2diabetesarelow-densitylipoprotein(LDL)cholesterol<100mg/dL(2.6mmol/L)andbloodpressure<130/80mmHgor<140/90mmHg(Weakrecommendation).第13页,共70页，2024年2月25日，星期天Providesupportfordietarymanagement,maintainingphysicalactivity,anddiabetesself-managementeducationandsupport(Strongrecommendation)第14页,共70页，2024年2月25日，星期天Prescribeglucose-loweringmedicationsPrescribeglucose-loweringmedicationsifthereisinadequatelyimprovedhyperglycemiawithlifestylemodifications(Strongrecommendation)第15页,共70页，2024年2月25日，星期天Metformin（二甲双胍）isthefirst-linedrugofchoicefortype2diabetes(Strongrecommendation).Theinitialdosingis500mgtwicedailyor850mgoncedaily.Increasedoseby500mg/dayweeklyor850mg/dayeveryotherweek.Themaximumdoseis1gtwicedailyor850mg3timesdaily.第16页,共70页，2024年2月25日，星期天Addaseconddrugifglycemicgoalsarenotmetonthemaximaltolerateddoseofmetforminmonotherapy(Strongrecommendation)andathirddrugifglycemicgoalsarenotmetona2-drugcombination;第17页,共70页，2024年2月25日，星期天Inhospitalizedpatients:Avoidthesoleuseofslidingscaleinsulininthehospitalizedpatients(Strongrecommendation).Fornoncriticallyillpatients,subcutaneous（皮下）insulinsuggestedinpatientswithpersistenthyperglycemia≥180mg/dL(10mmol/L)(Weakrecommendation).Usebasal（基础）plus+correctioninsulinforthosewhoaretakingnothingbymouthorhavelimitedoralintakeandusebasal,nutritional,pluscorrectioninsulinforthosewithgoodnutritionalintake.(Strongrecommendation).Atargetglucoseof140-180mg/dLisappropriateformostpatients(Weakrecommendation).第18页,共70页，2024年2月25日，星期天Forcriticallyillpatients,useIV（静脉）insulininfusionandconsiderusingaprotocolthatallowsforanadjustmentoftherateofinfusionbasedonglycemicfluctuations(Weakrecommendation).Atargetglucoseof140-180mg/dL(7.8-10mmol/L)isappropriateformostpatients(Strongrecommendation).Amorestringenttarget,suchas110-140mg/dL(6.1-7.8mmol/L),maybeappropriateforselectedpatients(Weakrecommendation).第19页,共70页，2024年2月25日，星期天follow-upmonitoringProvidefollow-upmonitoringincluding(Strongrecommendation)HbA1catleast2times/yearatleastannually:fastinglipidpanel(considerevery2yearsiflipidlevelsarelowrisk)serumcreatinine,urinealbuminexcretioncomprehensivefootexamspecialistretinal（视网膜）exam(considerevery2yearsiftheexamisnormal)Neuro（神经）exam(vibration（震动）threshold,pinprick,lighttouch,anklereflexes)toscreenfordistal（末梢）symmetricpolyneuropathyconsidercardiovascularreflextestingtodetectasymptomaticcardiovascularautonomicdysfunction第20页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病特点患病率高，知晓率低、诊断率、治疗率待提高老年前患糖尿病和老年后新发症状隐匿多器官功能减退异质性大第21页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病的特点患病率高，以2型糖尿病为主：

2010年中国流行病学调查研究显示，我国60岁以上人群糖尿病患病率

约20.4%，70岁以上人群糖尿病患病率约22.0%以餐后血糖升高多见

新诊断老年DM患者单纯餐后血糖升高者占50%以上合并症多，用药复杂

老年糖尿病患者常合并多种代谢紊乱，如血脂紊乱、高尿酸血症、高凝状态等，加之并存的各系统的疾病，导致用药品种和数量繁多，极易出现药物之间的相互作用第22页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病的特点老年糖尿病患者多伴有各重要脏器功能减退

对许多药物的代谢、效应和毒副作用与其他年龄段患者有着明显的不同。尤其是随着年龄的增长肾功能的减退可能导致降糖药物的缓慢蓄积，使得低血糖的发生率高达35.5%。肝功能的潜在减退导致各种药物之间相互作用，不仅影响治疗疗效，更为重要的是可能增加毒副作用。部分患者治疗依从性差老年DM患者还可能出现一些特殊的表现

如DM性肌病、精神心理改变等第23页,共70页，2024年2月25日，星期天？老年糖尿病究竟与其他年龄段的糖尿病管理有何不同第24页,共70页，2024年2月25日，星期天临床问题谁是老年糖尿病的管理对象如何进行功能评估和危险分层建立个体化控制目标的依据如何确定治疗方案第25页,共70页，2024年2月25日，星期天确定管理对象什么是老年什么是老年糖尿病特殊性在哪里65岁以上70岁以上认知障碍生活功能障碍或丧失情绪障碍社区养老院住院患者第26页,共70页，2024年2月25日，星期天临床问题谁是老年糖尿病的管理对象如何进行功能评估和危险分层建立个体化控制目标的依据如何确定治疗方案第27页,共70页，2024年2月25日，星期天评估确定评估内容建立评估方法解读评估结果第28页,共70页，2024年2月25日，星期天2012ADA建议评估内容Whatissuesneedtobeconsideredinindividualizingtreatmentrecommendationsforolderadults?ComorbiditiesandGeriatricSyndromesCognitiveDysfunctionFunctionalImpairmentFallsandFracturesDepressVisionandHearingImpairmentionDepressionOtherCommonlyOccurringMedicalConditionsUniqueNutritionIssuesUniqueNeedsinDiabetesSelf-ManagementEducation/TrainingandSupportPhysicalActivityandFitnessAge-SpecificAspectsofPharmacotherapy（药物治疗）AntihyperglycemicMedicationUseinOlderAdultsVulnerabilitytoHypoglycemia（低血糖）RisksofUndertreatmentofHyperglycemiaLifeExpectancySharedDecision-MakingRacialandEthnicDisparitiesSettingsOutsidetheHomeHospitals第29页,共70页，2024年2月25日，星期天2013中国老年糖尿病专家共识第30页,共70页，2024年2月25日，星期天2013IDF建议的评估工具第31页,共70页，2024年2月25日，星期天IDFassessmenttools第32页,共70页，2024年2月25日，星期天评估结果类别1:功能完全独立类别2:功能依赖类别3:生命末期照顾亚类A:衰弱亚类B:痴呆指患严重疾病或恶性肿瘤，预期寿命小于1年包括生活功能独立；没有主要的日常生活能力受损；不需要或仅需要极少生活照料日常生活能力ADL：穿衣吃饭梳洗上厕所控制大小便移动工具性日常生活活动能力IADL：打电话使用交通工具购物、备餐、家务、洗衣、服药、理财第33页,共70页，2024年2月25日，星期天评估工具之衰弱及解读FRAIL评分：3-5=衰弱1-2衰弱前状态Fatigue:您感觉疲倦吗？Resistance:您不能爬一段楼梯吗？Aerobic:您不能步行一个街区吗？Illnesses:您是否患有5种以上疾病？Lossofweight:您的体重在过去6月中你是否减轻超过5%？第34页,共70页，2024年2月25日，星期天Fried等基于美国心血管健康研究的数据，提出了衰弱的可操作性定义，即衰弱综合征（衰弱表型或心血管研究中的衰弱定义法），满足以下5条标准的3条或以上为衰弱：1、不明原因的体重下降（1年内体重下降超过4.5kg或体重的5%）；2、步行速度减慢（4.5米的步行时间延长）3、握力下降；4、体力活动下降；5、疲劳。满足其中1种或2条的老年人为衰弱前期。第35页,共70页，2024年2月25日，星期天评估工具之痴呆量表及解读第36页,共70页，2024年2月25日，星期天第37页,共70页，2024年2月25日，星期天commoncomorbiditiesverycommoncomorbiditiesassociatedwithtype2diabetesincludeobesityhypertensiondyslipidemiaothercommondiabetes-associatedconditionsincludedepressionobstructivesleepapneafattyliverdiseasecancerofliver,pancreas,endometrium,colon/rectum,breast,orbladderfracturescognitiveimpairmentlowtestosteroneinmenperiodontaldiseasehearingimpairmentheartfailureanxietyarthritis第38页,共70页，2024年2月25日，星期天Associatedcardiovascularconditions>50%ofadultswithcoronaryarterydiseasemayhavediabetesorimpairedglucosemetabolism32%ofpatientsscheduledforcoronaryangiographymayhavediabetes,almosthalfofwhichmaybeundiagnosed17%ofadultsmayhavehadsilentmyocardialinfarctionbytimeofdiagnosiswithtype2diabetesposturalhypotensionandposturaldizzinessmaybeassociatedwithdiabetesmellitustype2insulinusemaybeassociatedwithhigherriskofhypertensioninadultswithtype2diabetes10%-48%adultswithtype2diabetesmayhaveobstructivesleepapnea(OSA)type2diabetesmaybeassociatedwithvitaminDdeficiency第39页,共70页，2024年2月25日，星期天临床问题谁是老年糖尿病的理想管理对象？如何进行功能评估和危险分层：建立个体化控制目标的依据如何确定治疗方案第40页,共70页，2024年2月25日，星期天2012ADA老年糖尿病人群分类●健康，几乎没有并发的慢性疾病，认知功能和功能状态完好；●病情复杂/中等健康，存在多种慢性合并疾病，或≥2项日常活动受限，或轻-中度认知功能受损；●非常复杂/健康较差，需长期护理，或伴有终末期慢性疾病，或中-重度认知功能受损，或≥2项日常活动无法自理。第41页,共70页，2024年2月25日，星期天2013IDF老年DM人群功能分类CATEGORY1:FUNCTIONALLYINDEPENDENTCATEGORY2:FUNCTIONALLYDEPENDENT

SubcategoryA:Frail

SubcategoryB:DementiaCATEGORY3:ENDOFLIFECARE第42页,共70页，2024年2月25日，星期天2012ADA以HbA1c为参考的策略第43页,共70页，2024年2月25日，星期天HbA1c与死亡率呈U型曲线HbA1c在7.5%死亡风险比率最低（IQR7.5%～7.6%）HbA1c＜6.0%或＞11.0%死亡风险均增加。(2012ADA)第44页,共70页，2024年2月25日，星期天2013ACCETheA1ctargetmustbeindividualized,basedonnumerousfactors,suchasage,co-morbidconditions,durationofdiabetes,riskofhypo-glycemia,patientmotivation,adherence,lifeexpectancy,etc.AnA1cof6.5%orlessisstillconsideredoptimalifitcanbeachievedinasafeandaffordablemanner,buthighertar-getsmaybeappropriateandmaychangeinagivenindividualovertime.第45页,共70页，2024年2月25日，星期天根据功能状况，老年2型糖尿病患者的常规血糖目标功能类别常规HbA1c目标值功能完全独立7.0-7.5%/53-59mmol/mol功能依赖7.0-8.0%/53-64mmol/mol衰弱8.5%/70mmol/mol痴呆8.5%/70mmol/mol生命末期照顾避免有症状的高血糖INTERNATIONALDIABETESFEDERATIONMANAGINGOLDERPEOPLEWITHTYPE2DIABETESGLOBALGUIDELINE（2013年）老年2型糖尿病患者的HbA1c目标值第46页,共70页，2024年2月25日，星期天2016ADA第47页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病治疗策略的优化新观点：

美国糖尿病协会(ADA)和美国老年病学会(AGS)发表的共识个性化控制目标的制定

健康，极少伴随其他慢性疾病，无认知障碍，功能状态无受损。糖化血红蛋白控制目标可定为<7．5％病情复杂，伴多种慢性疾病，或日常活动能力有2项或更多项受损，或轻中度认知障碍。目标可能需要放宽到<8％以降低低血糖和跌倒风险病情非常复杂／健康状况很差，或伴终末期慢性疾病，或中重度认知障碍，或2项或更多项日常生活不能自理。目标定为<8．5％DiabetesinOlderAdults:AConsensusReportJournaloftheAmericanGeriatricsSociety;v:60i:12p:2342-2356;12/2012第48页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病治疗策略的优化（三）个性化控制目标的制定

《老年糖尿病诊疗措施专家共识》（２０１３年版）

中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会（１）HbAlc＜7.5%：相应FPG＜7.5mmol/L和2hPG＜10.Ommol/L。

适用于预期生存期＞10年、较轻并发症及伴发疾病，有一定低血糖风险，应用胰岛素

促泌剂类降糖药物或以胰岛素治疗为主的2型和1型糖尿病患者。

（2）HbAlc＜8.O%：对应的FPG＜8.Ommol/L和2hPG＜11.Immol/L。

适用于预期生存期＞5年、中等程度并发症及伴发疾病，有低血糖风险，应用胰岛素促泌剂类降糖药物或以多次胰岛素注射治疗为主的老年糖尿病患者。

（3）HbAlc＜8.5%：

如有预期寿命＜5年、完全丧失自我管理能力等情况中华内科杂志.2014;53(3):243-251第49页,共70页，2024年2月25日，星期天临床问题谁是老年糖尿病的理想管理对象？如何进行功能评估和危险分层：建立个体化控制目标的依据如何确定治疗方案第50页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗理念：重视基础治疗

（一）重视基础治疗1糖尿病教育2饮食3运动其中，糖尿病教育是公认的提高糖尿病治疗水平的重要措施。而饮食和运动治疗则应贯穿于糖尿病治疗的始终中华内科杂志.2014;53(3):243-251第51页,共70页，2024年2月25日，星期天

2013IDF老年2型糖尿病药物治疗路径生活方式干预此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c目标考虑一线治疗考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA后续治疗选择二甲双胍磺脲或DPP-4抑制剂二甲双胍（若未作为一线用药）

磺脲或

DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂或磺脲基础胰岛素或预混胰岛素或GLP-1RAGLP-1RA基础+餐时胰岛素替换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素常规治疗路径备选治疗路径其它治疗选择（按字母排序）阿卡波糖或格列奈类或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈类或GLP-1RA或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈类或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮需考虑的患者因素：身体功能虚弱痴呆疾病终末期药物选择考虑因素：肾功能磺脲的低血糖风险药物副作用药物所致体重降低的潜在危害费用可获得性当地处方法规停用无效药物2013IDFGlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes第52页,共70页，2024年2月25日，星期天中国老年医学会老年糖尿病诊疗措施

专家共识（2013年版）—降糖治疗路径中华内科杂志.2014;53(3):243-251基础用药生活方式管理主选药物备选药物糖化血红蛋白>7.0%生活方式管理二线用药三线用药多次胰岛素注射单药和/或联合治疗联合治疗为主联合治疗为主或老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径二甲双胍α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂胰岛素促泌剂基础胰岛素GLP-1受体激动剂格列酮类预混胰岛素短效胰岛素速效胰岛素基础胰岛素速效胰岛素+基础胰岛素短效胰岛素+基础胰岛素第53页,共70页，2024年2月25日，星期天2016ADA2016ADA第54页,共70页，2024年2月25日，星期天所有的治疗均需建立在以下项目基础上综合评估和危险分层functionalstatus功能状态Hypoglycaemia低血糖Hyperglycaemiaandtheirconsequences高血糖及结果Falls跌倒pain疼痛medicinerelatedadverseevents药物相关不良反应Costconsiderationandcostbenefitanalysis(ifavailable)经济Levelofcomorbidillnessand/orfrailty共病/衰弱Lifeexpectancyincludingwhentoimplementpalliativecare预期寿命/姑息第55页,共70页，2024年2月25日，星期天IDF2型糖尿病老年患者管理指南一线治疗推荐：二甲双胍（没有肾功能减退和其他禁忌时）低血糖发生风险低的磺脲类（避免使用格列本脲）InternationalDiabetesFederation.GlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes(2013).Availableat第56页,共70页，2024年2月25日，星期天老年糖尿病患者低血糖发生风险高一项在德国进行的研究，对2009年6月至2010年3月间口服降糖药物治疗的3810名糖尿病患者低血糖事件进行回顾性分析，老年糖尿病患者低血糖发生率高Bramlageetal.CardiovascularDiabetology2012,11:122第57页,共70页，2024年2月25日，星期天老年患者更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻患者感知低血糖阈值发生严重低血糖阈值老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007第58页,共70页，2024年2月25日，星期天ACCORD：

低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的受益研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。ACCORD：治疗对血糖控制的影响ACCORD：治疗对全因死亡率的影响HbA1c(%)时间(年)时间(年)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗发生事件的患者(%)AccordStudyGroupNEJM2008358242545第59页,共70页，2024年2月25日，星期天DPP-4抑制剂治疗的特点通过延长体内自身GLP-1的作用改善糖代谢主要降低餐后血糖对于老年患者有较多获益（A*）低血糖风险很小耐受性和安全性比较好不增加体重中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会,老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组.中华内科杂志2014,53(3):243-251.*A级多个随机对照试验的Meta分析或系统评价；多个随机对照试验或1个样本量足够的高质量随机对照研究第60页,共70页，2024年2月25日，星期天2012ADA/EASD立场声明

DPP-4抑制剂作用机制与特点2012ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1：

口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,