细胞的衰老、死亡和癌变培训课件

细胞的衰老、死亡和癌变*细胞衰老 *细胞死亡*癌细胞2细胞的衰老、死亡和癌变一、细胞衰老在生物体内大多数细胞都要经历未分化到分化、分化到衰老、衰老到死亡的历程。因此，细胞总体的衰老反应了机体的衰老，二机体的衰老是以总体细胞衰老为基础。3细胞的衰老、死亡和癌变衰老的概念 衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的总综合表现，是不可逆的生命过程。其实“衰”和“老”是有区别的。老是指年龄超过某一界限。衰是指功能或体力衰退。4细胞的衰老、死亡和癌变3种衰老生理性衰老：随着年龄的增长所出现的生理性退化，这是一切生物的普遍规律。病理性衰老：内在或外在的原因使人体发生病理性变化，使衰老现象提前发生，这种衰老又称早衰。心里性衰老：心理活动是生理活动的最高级的物质运动形式，人类由于各种原因，常常产生“未老先衰”的生理状态而影响机体的整体功能，这就是心理衰老的表现。 5细胞的衰老、死亡和癌变细胞的寿限

Hayflick界限

1961年，hayflick首次报道了体外培养的人体成纤维细胞具有增殖分裂的极限。

（a）只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态；（b）分离了50次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡6细胞的衰老、死亡和癌变Hayflick的实验表明，正常人成纤维细胞，在体外培养条件下，即使条件适宜，细胞也不能无限制地进行分裂。而且细胞的分裂能力与个体的年龄有关。也就是说，细胞的衰老控制着细胞的分裂次数，进而控制着细胞的数量，这就是著名的hayflick界限。7细胞的衰老、死亡和癌变长寿物种的细胞体外培养的代数比短寿命物种的细胞代数多，表明衰老的细胞是由生物本身的程序决定的。灰色部分表示生物的寿命，绿色部分表示体外培养的传代的次数8细胞的衰老、死亡和癌变细胞的寿限 一般来说，能够保持持续分裂能力的细胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的细胞寿命是有限的。9细胞的衰老、死亡和癌变细胞衰老特征 体内水分的减少色素生成和细胞色素沉积衰老过程中细胞质膜的变化衰老过程中线粒体的变化细胞核的变化细胞骨架的变化蛋白质合成的变化10细胞的衰老、死亡和癌变细胞水分的减少

由于构成蛋白质亲水胶体系统的胶粒受时间或其他因素的影响，逐渐失去电荷二相互聚集；胶体失水，胶粒的分散度降低，不溶性蛋白质增多，导致细胞硬度增加代谢速率减慢而趋于老化。结果使细胞收缩、体积缩小，失去正常球形。11细胞的衰老、死亡和癌变色素生成和色素颗粒沉积许多细胞内色素的生成，随着衰老而增加。脂褐素也成老年色素，在人和大鼠的脑皮层和海马中脂褐素的积累是衰老的常见形态特征。12细胞的衰老、死亡和癌变衰老过程中细胞质膜的变化细胞质膜的流动性降低、细胞兴奋性降低衰老过程中细胞膜受体-配体复合物形成效率降低，大大影响了细胞的信号转导、细胞识别等基本的细胞反应。13细胞的衰老、死亡和癌变衰老过程中线粒体的变化细胞中线粒体的数量随着年龄的增大而减小，而其体积随着年龄的增大而增大。14细胞的衰老、死亡和癌变细胞核的变化 细胞核结构在衰老过程中，核膜发生内折，这种内折随着年龄而增加，最后可能导致核膜崩解。细胞核中另一个重要变化是染色质固缩化。染色体端粒的缩短则是衰老细胞中最为显著的变化。15细胞的衰老、死亡和癌变细胞骨架的变化 细胞骨架的变化包括微丝系统的结构和成分的变化和核骨架的变化。16细胞的衰老、死亡和癌变蛋白质合成的变化 核糖体的效率和准确性降低及蛋白质合成延伸因子的数量和活性降低所致。一些特异性蛋白的出现或原有蛋白质发生衰老有关的的结构上的改变。衰老细胞中胶原酶蛋白也大量合成。17细胞的衰老、死亡和癌变细胞衰老的理论 一类是基因程序衰老理论一类是积累衰老理论18细胞的衰老、死亡和癌变衰老的基因程序理论 衰老的基因程序理论认为衰老是遗传上的程序性过程衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的启动和关闭都是按照一定的程序进行的。有一个程序存在于生物体的基因中，生物体的生长、发育、老化和死亡都由这一程序控制。19细胞的衰老、死亡和癌变衰老的基因程序理论的证据Hayflick的细胞培养实验和太平洋沿岸大马哈鱼人从30岁开始，人体各种器官功能有1%的减退，这包括肺功能、心脏功能、肌功能和听力等。早衰症：具有progeria症（一种早衰症）的儿童很早就脱发、满面皱纹、严重关节炎等，一个小孩看起来像一位老者。20细胞的衰老、死亡和癌变两个早衰症患儿左边是一个患早衰症的9岁儿童，右边是一个患早衰症的8岁儿童。21细胞的衰老、死亡和癌变衰老的损伤积累理论 由于修复和维持总少于无限存活的需求而出现的积累损伤。损伤的积累可以通过细胞成分的磨损和撕裂的方式或合成错误的方式出现。这些错误包括DNA复制错误、蛋白质合成错误。22细胞的衰老、死亡和癌变细胞衰老的端粒假说 人类染色体末端普遍存在端粒结构。人类染色体端粒是由250~1500个进化上高度保守的TTAGGG重复序列组成，是由端粒酶催化合成的。人体细胞端粒长度随着年龄增加而缩短。因此，端粒的长度可能是人类种族特异性的衰老生物学标志。23细胞的衰老、死亡和癌变细胞衰老的线粒体损伤论Cortopassi和Amteim用聚合酶链式反应（PCR）检查发现，成人心脏、肌肉和脑的线粒体由DNA片段低水平的丢失，胎脑和胎心则无此现象。24细胞的衰老、死亡和癌变 自由基理论 自由基是指那些在原子核外轨道上具有不成对电子的分子或原子基团。自由基活性很强，容易与细胞内的生物大分子发生反应，这种反应是掠夺式的，是生物大分子发生伤害。25细胞的衰老、死亡和癌变衰老的自由基学说衰老是自由基对细胞成分的有害进攻造成的这里所说的自由基，主要就是氧自由基，因此衰老的自由基理论，其实质就是氧自由基理论。维持体内适合水平的抗氧化及和自由基清除水平可以延长寿命和推迟衰老。26细胞的衰老、死亡和癌变老年斑：自由基攻击细胞的证据儿童细胞中合成的超氧化酶和过氧化氢酶的数量多可有效清除自由基，老年人合成蛋白质的能力下降，超氧化酶和过氧化氢酶的浓度减少，清除自由基的能力降低，皮肤上的老年斑是自由基对细胞攻击的证据。27细胞的衰老、死亡和癌变细胞死亡

细胞死亡（celldeath）的一般定义为细胞生命现象不可逆的停止。包括坏死性死亡，程序性死亡。28细胞的衰老、死亡和癌变29细胞的衰老、死亡和癌变多细胞有机体中细胞数量和质量的控制再多细胞生物体中，细胞的数量要控制在一定的水平，不能让其无限的分裂和增值。也要控制细胞的质量，特别是那些与机体同寿的细胞质量更要严格控制。30细胞的衰老、死亡和癌变信号控制细胞的增值多细胞有机体通过信号调节细胞的数量和质量。对于动物细胞的增值仅有营养物质是不够的，还必须有信号，这种信号来自邻近细胞。31细胞的衰老、死亡和癌变RB 蛋白成视网膜细胞瘤蛋白（RBprotein）是在患有成视网膜细胞瘤儿童眼组织中鉴定到的。RB基因的丢失或缺陷不仅会导致成视网膜细胞瘤，同时也与人类其他肿瘤相关联。32细胞的衰老、死亡和癌变CDK抑制蛋白CDK抑制蛋白在控制细胞增殖质量中起重要作用，这些抑制蛋白可以阻止CDK的装配或抑制或CDK的活性。33细胞的衰老、死亡和癌变坏死性死亡由外部的化学、物理或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解。程序性死亡细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束其生存。34细胞的衰老、死亡和癌变35细胞的衰老、死亡和癌变细胞坏死与程序性细胞死亡的区别原因不同：物理性或化学性的损害因子及缺氧与营养不良等均导致细胞坏死；程序性细胞死亡则是由基因控制的。死亡过程不同：坏死细胞的质膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器肿胀或变大。早期核无明显形态学变化，最后细胞破裂；程序性死亡的细胞不会膨胀、破裂，而是收缩并被割裂成膜性小泡后被吞噬。坏死细胞裂解释放出内含物，并常引起炎症反应；在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成疤痕；程序性细胞死亡细胞没有被完全裂解，所以不会引起炎症。36细胞的衰老、死亡和癌变37细胞的衰老、死亡和癌变细胞程序性死亡及其特性 细胞程序性死亡又叫细胞凋亡。只为维持内环境稳定有基因控制的细胞自主的有序性的死亡。38细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡的特征细胞变圆，染色质凝聚、分块，胞质皱缩39细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡最突出的生化特征是染色质DNA的有控裂解，并且是由内源性内切核酸酶基因的活化和表达而造成的结果。40细胞的衰老、死亡和癌变41细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡的机理程序性细胞死亡是基因调控的结果。调控环节包括信号转导、基因表达、蛋白质生物合成和代谢过程。一类是程序性细胞死亡遗传学相关基因：ced-1~ced-9,nuc-1、ces-1、ces-2和egl-1另一类主要针对哺乳类细胞，包括原癌基因、肿瘤抑制基因和病毒癌基因。42细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡的过程分为2个阶段：一是死亡激活期，此阶段主要是接受来自内部或外部的死亡信号并做出反应，即接受命令并决定死亡。二是死亡执行期即执行一套死亡程序，包括发生染色质凝聚并逐步分布在核膜周围。43细胞的衰老、死亡和癌变秀丽新小杆线虫参与程序性细胞死亡控制的基因44细胞的衰老、死亡和癌变秀丽新小杆线虫的细胞死亡是一种典型的程序性细胞死亡。共有4组基因共同作用导致线虫细胞的死亡。第一组含有同PCD有关的基因：ces-1,ces-2第二组含执行死亡的基因：ced-3,ced-2,ced-9,egl-1第三组含有7个与死亡细胞被吞噬细胞所吞噬有关的基因：ced-1,ced-2,ced-5,ced-6,ced-7,ced-10,和ced-11第四组包含死亡细胞在吞噬体中降解的基因，如核酸酶基因1，即nuc-1基因45细胞的衰老、死亡和癌变46细胞的衰老、死亡和癌变动物细胞蛋白质酶解级联系统丢程序性细胞死亡的介导所有的细胞都有一种相类似的控制程序性细胞死亡的机制，即通过一个自杀性蛋白酶家族的介导，这种蛋白酶在蛋白酶在诱导程序性死亡信号的作用下通过自我切割而激活，从而激活家族中其他成员，引起蛋白质酶解的级联反应。47细胞的衰老、死亡和癌变

动物细胞蛋白质酶解级联系统丢程序性细胞死亡的介导48细胞的衰老、死亡和癌变天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶上述级联反应中自杀性级联蛋白水解酶是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，简称caspase。在人体中以发现10种不同类型的caspase，可将其分为两种，一种是起始者，一种是执行者。49细胞的衰老、死亡和癌变天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶50细胞的衰老、死亡和癌变能够被caspase切割的靶细胞蛋白蛋白激酶:FAK、PKB、PKC以及Raf1核纤层蛋白细胞结构蛋白与DNA修复相关的酶caspase激活的DNase抑制蛋白51细胞的衰老、死亡和癌变细胞外信号对程序性细胞死亡的激发自杀性死亡途径的信号来自相邻细胞。如果细胞外信号促进细胞程序性死亡，则属于死亡的正控制；若细胞外信号抑制细胞的程序性死亡，则是细胞的负控制。52细胞的衰老、死亡和癌变53细胞的衰老、死亡和癌变细胞内信号对程序性细胞死亡的激发细胞内源信号也会激发细胞的程序性死亡，包括：DNA损伤、细胞质中Ca2+浓度过高、极度氧威胁（产生大量自由基）等内源性信号有些是促进细胞死亡的正控信号，有些是抑制细胞死亡的负控信号。54细胞的衰老、死亡和癌变细胞内各种胁迫信号引起BCL-2家族的预凋亡胞质蛋白，如BAD、BAX等从细质溶胶转为插入到线粒体外膜。55细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡的生物学意义动物机体靠对细胞增殖和细胞周期的正负控制以及对程序性细胞死亡的正负控制来维持细胞总数的平衡和机体的生命活力。56细胞的衰老、死亡和癌变动物机制的细胞数量控制的途径.57细胞的衰老、死亡和癌变程序性细胞死亡在形态建成中的作用细胞程序性死亡不仅参与形态发生，而且能够调节细胞的数量和质量。58细胞的衰老、死亡和癌变（a）开始时脚趾是相连在一起的；（b）经程序性细胞死亡使脚趾分开59细胞的衰老、死亡和癌变当蝌蚪变成蛙时，尾巴经程序性细胞死亡而消失。只要是血液中甲状腺激素的增加而诱导的程序性细胞死亡所致。60细胞的衰老、死亡和癌变生成的神经细胞多用于能够支持他们生存的生存因子的数量，这些生存因子因子是由靶细胞释放出来的。某些得不到生存因子的神经细胞则通过程序性细胞死亡而消失61细胞的衰老、死亡和癌变癌细胞所谓的癌细胞实际上是一种突变的体细胞，这种突变体脱离了细胞社会关于增值和存活的控制，因此可以无限的增值产生肿瘤。62细胞的衰老、死亡和癌变癌的类群 癌，是最常见的一种类型，主要是从组织的外表面和内表面生长的癌，如肺癌、乳腺癌和结肠癌等。瘤，主要是源于中胚层形成的支持组织中形成的癌。淋巴瘤和白血病，是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是只癌细胞已经大量进入血液中。63细胞的衰老、死亡和癌变癌细胞的基本特性失去生长的接触抑制曾将细胞达到相互接触时停止分裂的现象称作接触抑制。在相同条件下培养的恶性细胞对密度依赖性生长失去敏感性，因而不会在形成单层时停止生长，而是相互堆集形成多层生长的聚集体。64细胞的衰老、死亡和癌变正常细胞体外培养时，在培养皿表面形成单层即停止生长（a.b）而由病毒转化的或由致癌化学物质诱导的恶性细胞会成堆生长（c.d）65细胞的衰老、死亡和癌变自分泌激活某些癌细胞能激活分泌刺激自身增值的生长因子。66细胞的衰老、死亡和癌变细胞死亡特性改变

癌细胞丧失了程序性死亡机制，这是导致癌胞过度增殖的主要原因之一。67细胞的衰老、死亡和癌变失去了间隙连接

癌细胞间隙连接很少，这样，同一组织内就失去的细胞间就失去了通讯联系，只好“各敲各的锣，各吹各的号”，整个组织失去了协调性。68细胞的衰老、死亡和癌变培养基没有血清，对癌细胞影响不大，但没有血清时，正常细胞停止生长69细胞的衰老、死亡和癌变染色体异常正常的细胞生长和分裂是能保持二倍体完整性，而癌细胞常常出现非整倍性，因此，细胞不会进入程序性死亡，对程序性细胞死亡不再敏感。70细胞的衰老、死亡和癌变细胞骨架的变化：癌细胞中细胞骨架不仅少而且杂乱无章。71细胞的衰老、死亡和癌变细胞表面蛋白减少，细胞黏着降低一些恶性肿瘤常常会合成分泌一些酶蛋白，降解细胞表面的结构，降低了细胞黏着。72细胞的衰老、死亡和癌变在肿瘤组织中只有极少数的肿瘤细胞能够进行转移：1.肿瘤细胞侵袭周围细胞。2.肿瘤细胞经血液转移。3.在新的部位生长形成肿瘤73细胞的衰老、死亡和癌变癌细胞转移

正因为癌细胞失去了黏着特性，似的癌细胞在体内具有了转移的能力。74细胞的衰老、死亡和癌变癌的起因：物理和化学致癌物75细胞的衰老、死亡和癌变辐射对癌的诱发 76细胞的衰老、死亡和癌变肿瘤发生遗传学癌发生的进程细胞的恶性转变需要发生多个遗传改变，及一个细胞发生多次遗传突变；因此，癌的发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。关于癌的渐进性，有两个研究的较深入的例子，即结肠癌和一种脑瘤—星形细胞瘤。77细胞的衰老、死亡和癌变78细胞的衰老、死亡和癌变结肠癌结肠癌发生过程中可能涉及的基因突变及顺序79细胞的衰老、死亡和癌变肿瘤抑制基因、癌基因和原癌基因肿瘤抑制基因：是细胞的制动器，他们编码的蛋白质抑制细胞生长，并组织细胞癌变。癌基因：是细胞加速器，他们编码的蛋白质是细胞生长不受控制，并促进细胞癌变原癌基因：是细胞的正常基因，他们编码的蛋白质在正常的细胞中参与生长与增值的调节，大多是癌基因由原癌基因突变而来。80细胞的衰老、死亡和癌变

（a）肿瘤抑制基因突变对细胞的影响

（b）原癌基因突变对细胞的影响

.81细胞的衰老、死亡和癌变(a)原癌基因编码区突变；(b)调节区突变；(c)DNA发生重排82细胞的衰老、死亡和癌变病毒基因癌的诱发就癌基因的来源分为两类：一类是细胞癌基因，由原癌基因突变而来；另一类是病毒癌基因。除了RNA和DNA病毒，从癌细胞中分离出的DNA，即非病毒的癌基因也能诱发细胞癌变。84细胞的衰老、死亡和癌变RNA肿瘤病毒癌基因起源的假说模型85细胞的衰老、死亡和癌变86细胞的衰老、死亡和癌变原癌基因与癌发生 细胞增殖受一系列蛋白质的控制，将参与细胞增殖的蛋白质分为7种：生长因子生长因子受体信号转导蛋白转录蛋白细胞周期控制蛋白DNA修复蛋白87细胞的衰老、死亡和癌变

参与细胞生长控制的7种类型的蛋白质88细胞的衰老、死亡和癌变这些蛋白，有些是原癌基因的编码产物，他们突变后会导致细胞癌变。原癌基因突变成癌基因后，其编码的产物的作用是促进细胞生长不受限制，并使细胞向恶性方向转变。89细胞的衰老、死亡和癌变90细胞的衰老、死亡和癌变正常的细胞增殖与癌变引起的的异常增殖的比较

（a）在正常的静息细胞中，细胞内能被细胞外信号激活的蛋白质和基因是无活性的；（b）当正常细胞收到细胞外生长因子刺激时，这些信号蛋白和生长因子被激活，从而使细胞进行增殖；（c）在癌细胞中，编码信号蛋白的原癌基因变成了