高级兽医药理学(课件5)抗炎药概述1

抗炎药概述河南科技大学赵振升一、炎症化学介质概念：inflammatorymediators.是指一组在致炎因子作用下，由局部组织或血浆产生和释放的参与炎症反应并具有致炎作用的化学物质。具备的条件：

在炎症组织或渗出液中存在，在炎症发展过程中，其浓度或活性变化与炎症的轻重相平行。分离纯化后，用于动物，能引起炎症反应，炎症程度与所用该物质剂量呈正相关。如缓激肽。炎症时减少此种化学介质降解可加重炎症反应。炎症时应用该物质的合成阻断剂或拮抗剂，可减轻炎症反应。如抗炎药、抗组胺药。分类按炎症介质来源分

组织源或细胞源性：来自白细胞、肥大细胞、巨噬细胞和血小板等。组胺、5-羟色胺、前列腺素、溶酶体成分和淋巴因子等。

血浆源性：来自血浆内凝血、纤溶、激肽和补体四系统的活化产物。纤维蛋白肽、纤维蛋白降解产物、缓激肽和活化的补体等。

按炎症介质的化学结构分

血管活性胺类：组胺、5-羟色胺血管活性肽类：缓激肽、纤维蛋白肽

酶类：组织蛋白酶和血浆蛋白酶如补体成分

蛋白类：淋巴因子

酸性脂类：前列腺素和白三烯

按炎症介质的作用分

血管通透性介质：组胺、激肽等。

化学趋化性介质：活化的补体成分、纤维蛋白肽等。组织损伤性介质：溶酶体和淋巴毒素等。

组织源性炎症介质来源：肥大细胞、粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等，炎性介质：血管活性胺（组胺和5-羟色胺）、酸性脂类（前列腺素和白三烯）、酶性和非酶性溶酶体成分和淋巴因子等。（一）

血管活性胺（vasoactiveamine)1.组胺（histamine)代谢和来源：

在哺乳动物和人的皮肤、胃肠道和肺中含量较高，主要储存在血管周围的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞的颗粒内（与肝素结合）。去氨氧化：单氨氧化酶

甲基化：甲基转移酶乙酰化：辅酶A释放：寒冷刺激、感染、内毒素下，组胺酸脱羧酶活性升高，左旋组胺酸→组胺。食物中的组胺酸经肠内细菌作用，也可形成组胺而被肠道吸收。免疫性刺激：抗原抗体结合反应、过敏毒素。非免疫性刺激：

化学性刺激（蜂毒、蛇毒、高分子多糖、阳离子蛋白等。物理性刺激：创伤、辐射、寒冷等。荨麻疹。组胺释放分二步：第一步：肥大细胞、嗜碱性颗粒细胞脱颗粒，颗粒膜与胞浆膜融合后，颗粒被排出细胞外。第二步：颗粒离开细胞后，颗粒内原与肝素、蛋白质呈疏松结合的组胺与细胞外阳离子（主要Na+）交换，自颗粒内排出。各种理化刺激，包括药物和抗原抗体反应在内，作用于肥大细胞膜，引起Ca2+内流，膜磷脂酶激活，细胞结构蛋白收缩，颗粒膜与细胞膜融合，经细胞外排将组胺、肝素和蛋白水解酶释出，5－羟色胺和慢反应物质也同时被释出。这是一受环核苷酸调节的需能过程，花生四烯酸的代谢物对其可能也有调节作用。因此，cAMP和能使cAMP升高的药物（如儿茶酚胺类和茶碱）能抑制组胺的释放。组胺在体内主要经甲基化和氧化被代谢，由尿中排出的原形仅2%～3％医学教育网组胺受体：H1受体：激动剂为2-甲基组胺和组胺拮抗剂为苯海拉明、异丙嗪和扑尔敏兴奋效应：支气管和回肠平滑肌收缩。H2受体：激动剂为4-甲基组胺和组胺拮抗剂为甲硫咪胺、硫丁咪胺及甲氰咪呱。兴奋效应：松弛大鼠子宫平滑肌、增快心率和刺激胃液分泌。【组胺药理作用】

1．促进腺体分泌组胺激动胃壁细胞H2受体，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上H+，K+-ATP酶激活，泵出H+，具有强大的刺激胃酸分泌作用。2．兴奋平滑肌组胺激动平滑肌细胞H1受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。3．扩张血管组胺激动血管平滑肌细胞H1、H2受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，引起血压下降。激动Hl受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。▲“三重反应”：小剂量皮内注射组胺，可出现“三重反应”：毛细血管扩张出现红斑，毛细血管通透性增加，在红斑上形成丘疹；最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕。麻风病人由于皮肤神经受损，“三重反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊断。组胺的致炎作用

舒张小血管：局部充血，但在肺血管则导致动脉高压（收缩肺内微动脉和微静脉）。H2-R

增强小血管通透性：血浆蛋白、红细胞和血小板渗出。H1-R。

刺激非血管平滑肌收缩：兴奋H1-R可使豚鼠回肠、豚鼠和人的支气管平滑肌收缩；兴奋H2-R可使猫和绵羊的支气管平滑肌和大鼠的子宫平滑肌松弛。其他作用：腺体分泌增加，加快心率及刺激嗜酸性粒细胞游走。组胺是炎症调节介质一般说来，低浓度组胺作用于H1-R产生致炎作用；高浓度组胺作用于H2-R产生抑炎作用。

2.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)

又称血清素（serotonin），为吲哚类衍生物。广泛存在于动物和人体内，主要分布在胃肠道嗜铬细胞、血小板和中枢神经系统的脑皮层及下丘脑内。来源和代谢

哺乳动物主要自GItract嗜铬细胞入血后被血小板摄取，与血小板内的ATP结合处于无活性状态。当血小板发生释放反应时，5-HT被释放。在体内被单胺氧化酶脱氨氧化而变成5-羟吲哚乙酸，自尿中排出。已发现有7种5-羟色胺（5-hydroxytrypt-amine，5-HT）受体亚型。5-HT3受体与配体门控型离子通道偶联；其余6种为G蛋白偶联型受体。约90%的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内，并与ATP等储存于颗粒中；释放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取，并贮存于血小板中（8%）。5-HT作为神经递质，主要存在于松果体和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉和血压等多种生理功能的调节。脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等多种脑功能和行为异常有关。【药理作用与机制】

1．心血管系统的作用5-HT激动5-HT2受体，主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心脏血管和骨骼肌血管扩张。2．兴奋平滑肌5-HT2受体引起胃肠道平滑肌收缩；激动5-HT4受体，兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。

5-HT可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用小，哮喘病人敏感。

3．促进血小板聚集5-HT激动血小板5-HT2受体，引起血小板聚集。4．神经系统5-HT刺激感觉神经末梢，引起瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放，引起痒、痛。5-HT是中枢递质，但不能通过血脑屏障；5-HT注入动物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应，并影响体温调节和运动功能【临床应用】释放与致炎作用

嗜碱性粒细胞上IgE与抗原发生反应及免疫复合物作用于血小板都可使它们释放5-HT。

致炎作用与组胺相同改变血管状态：作用与原来的血管状态有关。刺激非血管平滑肌收缩：10-12

g/ml

致痛作用：10-9

g/ml（二）酸性脂类

PG和白三烯都是细胞膜磷脂在磷脂酶A2催化下，由花生四烯酸裂解而来。PG和白三烯分别是花生四烯酸环加氧（cyclooxygenase）和脂加氧（lipoxygenase）产物。

1.前列腺素（prostaglandins，PG）来源：花生四烯酸经环加氧途径产生各种PG。体内几乎所有组织、细胞都能合成PG。但PG平时不贮存，是临时合成和释放。PG常是局部产生和局部作用，有“局部激素”之称。炎症时，中性粒细胞、肥大细胞和血小板因富含磷脂酶，故为PG的主要来源。花生四烯酸（AA）PGG2PGH2PGD2

PGE2PGF2α

PGI2

TXA2

PGF1α磷脂酶A2磷脂致炎因素环内过氧化物收缩血管聚集血小板异构酶还原酶血栓素合成酶水解中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、嗜碱性粒细胞和肥大细胞、血管内皮细胞致炎作用：Willoughby等首先提出PG是一种炎症介质。血管扩张血管通透性增高松弛平滑肌发热抑制血小板凝集凝集血小板收缩血管支气管收缩刺激子宫PGE2PGI2TXA2PGF2α舒张小血管：PGE1＞缓激肽＞组胺增加血管通透性：PGE＞PGA＞PGF

痛觉过敏和致痛：PGE和PGI均有此作用。趋化作用：PGE具有轻度吸引白细胞的作用发热：PGE被认为是发热介质。PG是炎症的调节介质：低浓度（5×10-8）：促进细胞释放组胺；高浓度（5×10-4~10-5）：抑制组胺释放；激活AC使cAMP升高。内源性PGE（浓度低），促炎；外源性PGE（高浓度），抑炎；调节：通过细胞内cAMP及cGMP水平变化改变cAMP/cGMP的比率而实现的。比率降低，促炎比率升高，抑炎致炎因子→细胞膜磷脂花生四烯酸PGE1、PGE2PGF1α、PGF2α加强白细胞趋化增强血管通透性增加溶酶体酶释放增加细胞内cGMP减少白细胞趋化抑制介质释放减少溶酶体酶释放增加细胞内cAMP促炎抑炎

2.白三烯（leukotriene,LT)花生四烯酸通过脂加氧途径生成。来源：

主要来自白细胞和肥大细胞，这些细胞具有5-脂加氧酶。根据白三烯产生的次序和化学结构不同，将白三烯分为A、B、C、D、E、F6类，在这些字母的右下角加注数字表示分子中的双键数目，如LTA4

过去称之为“过敏性慢反应物（SRS-A）实际上是LTC4、LTD4、LTE4、LTF4混合物。AA5-过氢氧AA5-羟AA（5-HETE，花生四烯酸）LTA4（不稳定）LTB4LTC4LTD4LTE4LTF4H2O脂加氧酶还原脱水谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转肽酶肽酶谷氨酰转肽酶Glu中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞单核细胞肥大细胞致炎作用：参与急、慢性炎症。白细胞趋化作用：吸引粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。LTB4最强。

增高血管通透性：高浓度时，LTC4、LTD4、LTE4。LTC4最强。收缩支气管和回肠平滑肌：LTD4＞LTC4＞LTE4。细胞内cAMP↓或cGMP↑均可增加LT的释放。3.血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)

由肥大细胞、白细胞和巨噬细胞等产生。来源：

PAF主要来源是受刺激的炎症细胞，包括中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和血管内皮细胞。在炎症和免疫反应中的作用：聚集血小板，释放血小板因子和血栓素（TXA2）。

聚集中性粒细胞和淋巴细胞，释出溶酶体成分。收缩豚鼠回肠平滑肌。损害血管内皮细胞，增高血管通透性。扩张血管降低痛阈和产生痛觉。引起粒细胞中白三烯（LTC4）及氧自由基（O2-产生）

（三）细胞酶性和非酶性物质—溶酶体成分细胞内溶酶体（lysosome）是分布于细胞浆中的胞浆小体，外包蛋白膜，称溶酶体膜，内含40余种酶性和非酶性物质，哺乳动物体内除红细胞外，各种细胞都有溶酶体，特别是吞噬细胞，其含量更为丰富。溶酶体成分分酶性和非酶性两大类，都有致炎作用，称为酶性介质和非酶性介质。

1.酶性介质细胞溶酶体内有40多种酶，能作用于糖类、脂类和蛋白质等。在炎症中，起重要作用的为蛋白酶类。酸性蛋白酶：如组织蛋白酶A、B、C、D、E等。中性蛋白酶：包