第8章 细胞信号转导

1两位美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克因发现人类嗅觉系统的奥秘而荣获04年的诺贝尔医学奖。他们所进行的一系列先驱性的研究向我们清楚地阐释了我们的嗅觉系统是如何运作的。他们发现了一个大型的基因家族。这一基因家族由1000种不同的基因组成(占我们基因总数的百分之三)，这些基因构成了相当数量的嗅觉受体种类。这些受体位于嗅觉受体细胞之内，这些细胞在鼻上皮的上端，可以探测到吸入的气味分子。瑞典科学院公布诺贝尔医学奖获得者研究成果---2004美国科学家理查德-阿克塞尔和琳达-巴克分享殊荣

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细胞信号转导第一节概述-细胞通讯与信号转导系统第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与控制3细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。第一节细胞通讯与信号转导系统4

细胞通讯的一般过程◆信号分子的产生

信号分子◆细胞识别（Cellrecognition）

受体蛋白◆信号转导（Signaltransduction）胞内信号特定基因表达应答反应

5细胞通讯的作用●

细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和死亡是必须的。6

细胞通讯引起的反应◆酶活性的变化◆基因表达的变化◆细胞骨架构型◆通透性的变化◆DNA合成活性的变化◆细胞死亡程序的变化等。7（一）细胞通讯的方式

细胞通讯的三种方式

通过分泌化学信号进行通讯通过细胞间接触进行的通讯间隙连接和胞间连丝分泌化学信号进行的通讯8①分泌化学信号进行的通讯-作用方式9分泌化学信号进行的通讯-作用方式自分泌：存在于病例条件下（肿瘤细胞增殖）10●通过质膜上的信号分子同靶细胞质膜上的受体分子的接触。包括细胞-细胞粘着，细胞-基质粘着，接触依赖性通讯在胚胎发育与分化过程中有重要意义。②通过细胞接触进行通讯③通过间隙连接与胞间连丝进行通讯●

通讯连接：间隙连接(动物）和胞间连丝（植物）（一）细胞通讯的方式通过细胞接触进行的通讯11细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。

细胞通讯:信号通路（signalingpathway）:

细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。12（二）细胞信号分子◆激素甾类激素和甲状腺素（亲脂性）；肽类激素（亲水性）◆局部介质细胞分泌化学介质(localchemicalmediator)到细胞外液中作用于邻近靶细胞表面受体，产生第二信使等引起细胞应答.◆神经递质(neurotransmitters)

●神经递质是由神经细胞分泌到触突(synapses)中的信号分子●它们在进入靶细胞之前，触突必需同靶细胞挨得很近很近●为了引起邻近靶细胞的反应，还必需产生电信号。神经递质仅作用于相连接的靶细胞。概念:

在细胞间或细胞内传递信息的化学分子分类:13信号分子的类型14（二）受体（receptor）概念:

能够识别和选择结合信号分子并能引起一系列生物学效应的生物大分子. ◆多为糖蛋白存在部位:◆细胞表面（表面受体）◆细胞内（细胞内受体）15细胞表面受体与细胞内受体:胞外亲水性信号分子所激活胞外亲脂性信号分子所激活,为基因调控蛋白16受体的作用特性:◆结合特异性----与信号分子空间结构的互补。◆效应特异性：不同靶细胞可能以不同的方式应答于相同的化学信号（受体不同），引发细胞不同反应。◆受体交叉(receptorcrossover)

★胰岛素受体除结合胰岛素外,还可以同胰岛素样生长因子结合。★糖皮质(激)素受体除同糖皮质(激)素结合以外,还可同其它甾类激素结合◆可逆性

配体与受体的结合是可逆的。◆特定的组织定位

受体在体内的分布、种类和数量均随组织的不同而不同。17（二）第二信使18第二信使的概念(secondmessenger)

大多数激素类信号分子不能直接进入细胞，只能通过同膜受体结合后进行信息转换，通常把细胞外的信号称为第一信使，而把细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。概念：胞内产生的小分子，其浓度变化（增加或减少）应答于胞外信号与细胞表面受体的结合，并在细胞转导中行使功能。第二信使至少有两个特征:

▲是第一信息同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子；▲能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。

目前公认的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。19

信号转导的分子开关蛋白激酶-靶蛋白磷酸化蛋白磷酸酶：靶蛋白去磷酸化GTPase开关蛋白鸟苷酸结合蛋白+GTP-开启鸟苷酸结合蛋白+GDP-关闭20二信号转导系统及其特性通过细胞表面受体介导信号途径的特点

●信号转换(受体识别；第二信使）●逐级放大（酶的逐级激活等）●终止或降低细胞反应（受体脱敏或受体下调）

细胞内信号蛋白的相互作用：

在信号转导途径中，上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸基团进行的。21细胞内信号蛋白的相互作用22◆信号分子的产生

信号分子◆细胞识别（Cellrecognition）

受体蛋白◆信号转导（Signaltransduction）细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。23第二节细胞内受体介导的信号转导细胞内受体：本质是依赖激素激活的基因调控蛋白细胞内受体的基本结构：

含三个结构域

◆C端结构域:结合激素

◆中间结构域:DNA结合位点

◆N端结构域:激活转录24胞内受体的结构:25类固醇激素诱导的基因活化

初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；

次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用反应阶段：26NO介导的信号转导NO很容易从制造的细胞中扩散出来并且进入到邻近的细胞。由于NO的半衰期很短(5-10秒钟)，所以它只能作用于相邻细胞。NO作用的靶酶是鸟苷环化酶，使GTP转变成cGMP。

cGMP通过cGMP依赖的蛋白激酶G的活化抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通络，导致平滑肌舒张。27

细胞信号转导第一节概述-细胞通讯与信号转导系统第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与控制28

通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递细胞表面受体主要类型∶◆离子通道偶联受体(ion-channellinkedreceptor)；◆G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)；◆酶联受体(enzyme-linkedreceptor)。29

三种类型的表面受体30(一)离子通道偶联受体◆见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。

◆受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰胆碱受体就是离子通道偶联受体。◆它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白,除有配体结合部位外,本身就是离子通道的一部分,并籍此将信号传递至细胞内。四次/六次跨膜蛋白.31乙酰胆碱受体:32(二)G-蛋白偶联受体◆G蛋白偶联受体介导的信号跨膜传递:配体与受体结合后,将信号传与下游的靶蛋白时,需要与G蛋白的激活相偶联,进而在胞内产生第二信使.G蛋白:三聚体GTP结合调节蛋白.33G蛋白偶联受体与信号转导组成成分？34G蛋白偶联受体介导的细胞信号通路根据引起的级联反应的不同，分为：◆

cAMP信号通路◆

磷脂酰肌醇信号通路35

cAMP信号通路◆cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆该系统属G蛋白偶联受体信号转导；◆在该系统中,细胞外信号要被转换成第二信使cAMP引起细胞反应。36cAMP信号通路的组成成分：◆信号受体(Receptor)7次跨膜的膜整合蛋白。◆G-蛋白

将受体接收的信号后，G-蛋白被活化（结合GTP），进而可激活下游的效应物。

◆效应物（靶蛋白）

腺苷酸环化酶C37在信号传递中，必有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递！！●激活型

由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。●抑制型

通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性。38激活型、抑制型系统组成激活型抑制型受体激活型受体(Rs)抑制型受体(Ri)G-蛋白激活型的G-蛋白（Gs）抑制型G-蛋白(Gi)靶蛋白腺苷酸环化酶（C）39激活型与抑制型受体进行信号传导的效应ssii40G-蛋白G蛋白:三聚体GTP结合调节蛋白.◆组成:

一般由三个亚基组成,分别叫α、β、γ,β、γ两亚基通常紧密结合在一起。◆功能位点:

α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点;②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点;③腺苷酸环化酶结合位点。41Gs的偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型

42cAMP信号通路效应ATPcAMPMg2+，orMn2+腺苷酸环化酶激活靶酶蛋白激酶A（ProteinkinaseA，PKA）级联反应？？信号的解除：环腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP43蛋白激酶A的激活调节亚基催化亚基44蛋白激酶A的作用机理被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用:

PKA使其靶酶磷酸化：丝氨酸、苏氨酸残基

直接激活特定的转录调控因子（cAMPresponseelementbindingprotein,orCREB）.45cAMP及其信号放大46总结：cAMP信号途径的反应链？47

磷脂酰肌醇信号通路G蛋白偶联受体系统的一种。该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路,或称为PKC(ProteinkinaseC)系统。组成成分：◆信号受体(Receptor)：接受的信号分子有信号分子有各种激素、神经递质类和一些局部介质 ◆G-蛋白◆效应物：磷脂酶C（PLC）48磷脂酰肌醇信号通路效应G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受体49磷脂酰肌醇信号通路效应→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应.→DG→激活PKC→蛋白磷酸化.或促Na+/H+交换使胞内pH.内源Ca2+库（内质网中的Ca2+）50磷脂