地特胰岛素合理解决治疗障碍的优势20100806 (NXPowerLite)

新型长效胰岛素类似物--诺和平®（地特胰岛素）在合理解决胰岛素治疗障碍中的优势解放军总医院窦京涛低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平®合理解决胰岛素治疗的障碍主要内容诺和平的分子结构及长效机制诺和平®有效控制血糖诺和平®安全控制血糖诺和平®显著减少体重增加低血糖和体重增加是胰岛素治疗最主要的障碍Base:allpatientsincludedinfinalanalysis.“我一直担心疾病会恶化.”“我对我的体重感觉非常焦虑.”“我非常担心低血糖事件的风险.”患者百分数“我的糖尿病使我担心我的经济前景.”4743405549393323来自低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平®合理解决胰岛素治疗的障碍主要内容诺和平的分子结构及长效机制诺和平®有效控制血糖诺和平®安全控制血糖诺和平®显著减少体重增加ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysPro诺和平的化学结构ProLysB30Thr十四烷酸地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合诺和平®的作用机制延迟作用的位点主要的延迟作用增强皮下自我聚合不再延迟与受体结合皮下组织循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆结合缓冲吸收的差异诺和平®与白蛋白结合

不会影响白蛋白和其他药物的结合在治疗剂量，诺和平只占有白蛋白结合位点的极小部分。白蛋白超过胰岛素60,000多倍。每个白蛋白上有8个结合位点可以结合诺和平。血浆浓度人血白蛋白600µM诺和平®<0.01µM独特的与白蛋白相结合设计在血液中起到重要缓冲作用诺和平®的结构和作用机制小结注射部位自我聚合，与皮下组织和血液循环中的白蛋白可逆性结合低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平®合理解决胰岛素治疗的障碍主要内容诺和平的分子结构及长效机制诺和平®有效控制血糖诺和平®安全控制血糖诺和平®显著减少体重增加Perugiagroup的研究大多数研究显示和甘精胰岛素相似的药效学曲线钳夹实验中诺和平®的药效学曲线钳夹实验中甘精胰岛素的药效学曲线Perugiagroup的研究不是所有实验均显示无峰0.4U/kg0.8U/kg诺和平®甘精胰岛素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间(小时)诺和平®作用时间长达24小时与甘精胰岛素相似KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299诺和平®1天1次注射与甘精胰岛素具有

相似全天血糖谱胰岛素注射甘精胰岛素诺和平®血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71平均剂量：诺和平®

，26.3U/天；甘精胰岛素，26.6U/天随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱PhilipRaskin.DiabetesMetabResRev2009;25:542–548.诺和平®甘精胰岛素糖化血红蛋白下降幅度%NS诺和平®1天1次注射与甘精胰岛素相比

HbA1c控制相似全天血糖谱相似同时具有相似的注射剂量PhilipRaskin.DiabetesMetabResRev2009;25:542–548.U/Kg/Day诺和平®甘精胰岛素NS低血糖和体重增加是胰岛素治疗的主要障碍诺和平®合理解决胰岛素治疗的障碍主要内容诺和平的分子结构及长效机制诺和平®有效控制血糖诺和平®安全控制血糖诺和平®显著减少体重增加设计胰岛素类似物的目标Efficacy有效性Kinetics动力学Safety安全性MaintainorImprove:保持或改善：安全性的改善或保持

是设计胰岛素类似物的关键领域分子安全性代谢安全性分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）胰岛素类似物的分子安全性与受体有关胰岛素类似物与胰岛素受体、IGF-I受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全IGF-1受体从胰岛素受体的缓慢解离

增强了促有丝分裂能力HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰岛素解离缓慢

解离快速*

LessmitogenicMoremitogenic†

促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强†Ratiomitogenic:metabolicactivity促有丝分裂/代谢活性比值*Dissociationrateconstant分离速率常数(Kd)体外研究发现

更高的IGF-1R亲和力与细胞增殖相关Kohnetal.Peptides2007;28:935-48.人胰岛素log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）诺和诺德研发的类似物是安全的低IGF-1受体亲和力平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素从胰岛素受体迅速解离诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物必须显示:胰岛素类似物的比较胰岛素受体亲和力IGF-1受体亲和力胰岛素受体解离速率代谢能力促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100=100=100X10205±20587±5014±1207±14975±173门冬胰岛素92±681±981±8101±258±22赖脯胰岛素84±6156±16100±1182±366±10甘精胰岛素86±3641±51152±1360±3783±13地特胰岛素18±316±1204±92711KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999地特胰岛素平衡了：胰岛素受体、

IGF-1受体亲和力、

快速胰岛素受体解离胰岛素受体亲和力IGF-1受体亲和力Insulin受体解离速率代谢能力

促有丝分裂能力靶目标谱较高…较低≥40较高…较低地特胰岛素18±316±2204±9~2711–25(人胰岛素=100)KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999;dataonfileFDA专家意见－－地特胰岛素（诺和平）地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素与IGF-1受体亲和力的比例上是大致相近的。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年CenterforDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber:21-536,P6地特胰岛素21项随机对照临床研究的荟萃分析

人口学资料:地特胰岛素vs.NPHDejgaardetal.submittedEASDWebsiteNPH(n=2661)地特胰岛素(n=3983)事件(n)恶性肿瘤事件发生率事件(n)恶性肿瘤事件发生率130.9280.36PetoOddsratio:0.40(p<0.05)Mantel–Haenszelratio:0.40(p<0.05)地特胰岛素恶性肿瘤发生率

低于人胰岛素NPHFDA专家意见－－甘精胰岛素很多体外细胞系的研究…显示HOE901[甘精胰岛素]与人胰岛素产品相比与IGF-1受体的亲和力增高4－8倍。在骨肉瘤细胞中应用TdR掺入法分析显示HOE901的促有丝分裂活性比人胰岛素增高3－5倍…这些体外研究的发现与人类临床应用之间的显著性和相关性有待研究美国FDA对甘精胰岛素的药理学和毒理学回顾，2000年CenterforDrugEvaluationAndResearchApplicationNumber:21-082,P4Diabetologia

--甘精胰岛素和癌症相关性的研究德国研究①（127,031例患者）中，来得时呈剂量依赖性地与癌症风险增加相关，与人胰岛素相比在每日剂量50U时，相对风险（RR）显著增加至1.31（95％可信区间1.20-1.42）。日剂量更高时，与人胰岛素相比相对风险进一步增加。瑞典研究②（114,841例患者）证实了上述研究的结论，来得时与其它胰岛素相比乳腺癌的相对风险为1.99（95％可信区间1.31-3.03），但是对于其它类型的肿瘤没有发现显著联系。苏格兰③

(49,197例患者）研究显示，在单独应用来得时的患者，来得时与其它胰岛素相比所有癌症的风险有轻微显著增加，但是作者将这种小幅度增加归因为人群的分配偏倚。英国研究④（62,809例患者)没有证实来得时与其它胰岛素相比与癌症风险增加相关，但是显示了二甲双胍在癌症发生过程中的保护作用，一篇伴随的评论文章就此内容进行了详细的讨论。

①Diabetologia(2009)52:1732–1744②Diabetologia(2009)52:1745–1754③Diabetologia(2009)52:1755–1765④Diabetologia(2009)52:1766–1777进一步的研究显示诺和平®使用安全

—MCF7细胞系中各种胰岛素促增殖作用★p＜0.05赖脯胰岛素MCF7牛胰岛素短效人胰岛素甘精胰岛素诺和平®门冬胰岛素4.03.53.02.52.01.51.00.50对照★★1.5nM增殖的倍数(与对照组相比)150nM★★1.5µMn=20★★15nM★★ShuklaA,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(2):429-41.1.52.01.00.50p<0.05对照1.5pM15pM150pMn=20短效人胰岛素甘精胰岛素MCF7增殖的倍数(与对照组相比)1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰岛素1-11天，其血清游离胰岛素水平为70-90pmol/L,注射后峰值220pmol/L(Heiseetal.2002,2004,Gerichetal.2006,Beckeretal.2008).在MCF7细胞中治疗浓度的甘精胰岛素

促增殖作用高于人胰岛素ShuklaA,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(2):429-41.45thEASD的立场患者不需要停用甘精胰岛素需要进一步的研究患者有权利了解整个事件和过程EASDWebsiteEdwinGale胰岛素类似物促有丝分裂能力的最新研究DorisMayer

ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010-1Sommerfeld

PLOSONE(PublicLibraryofSciense,2010-3)

胰岛素类似物与细胞增殖作用的

一项新研究PerceptionsvsRealityOptimaldosingofLevemir®39研究方法31例1型糖尿病患者；应用甘精胰岛素,地特胰岛素或NPH治疗；交叉试验乳腺癌细胞系在含10%患者血清的培养液中孵育72小时取患者血清样本治疗1周以上Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,EarlyOnline0.70.80.91.01.11.21.3ProliferativePotencyratio(foldovercontrol,OD,95%CI)

地特胰岛素vs.NPH

胎牛血清vs.NPH

Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,EarlyOnline甘精胰岛素vs.NPH

结果—MCF-7的增殖能力增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考411.11(1.05–1.18)(p<0.005)

0.99(0.98–1.02)(NS)

1.02(0.91–1.13)(NS)

甘精胰岛素促有丝