毒理学基础-课件1

哈尔滨医科大学公共卫生学院李百祥教授毒理学基础毒理学原理第一章绪论概述简史展望毒理学原理第二章毒理学基本概念毒物、毒性、毒效应、毒效应谱剂量、剂量-反应关系毒理学研究方法毒性参数与安全限值毒理学原理第三章毒物在体内的生物转运和转化转运转化毒物动力学毒理学原理第四章毒作用机制毒物的ADME过程与靶器官靶分子的反应细胞调节功能障碍修复障碍第五章毒作用影响因素化学物本身的因素机体因素环境因素化学物的联合作用毒理学动物实验基础（补）实验动物动物实验第六章一般毒性作用急性毒性局部刺激与致敏短期、亚慢性、慢性第七章致突变作用第八章致癌作用第九章发育毒性与致畸作用第十一章管理毒理学危险度评价安全性评价靶器官毒理学毒理学基础

TheBasicofToxicology毒理学原理ThePrincipleofToxicology第一章绪论（2学时）第二章毒理学基本概念（2学时）第一章绪论

第一节毒理学概述一、概念

1.毒理学（Toxicology）是从医学角度，研究外源化学物质对生物机体的损害作用及机理的科学。（第三版教材）第一节毒理学概述毒理学定义（第四版教材）传统定义：外源化学物对生物体的损害作用。现代毒理学定义：以毒物为工具在实验医学和治疗学的基础上发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用

生物学机制

危险度评价和危险度管理的科学第一节毒理学概述五版：传统定义：Xenobiotics/Livingorganisms/Adverseeffects现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统(livingsystems)的

损害作用

生物学机制(biologicmechanisms)、

安全性评价（safetyevaluation）

危险性分析(riskanalysis)的科学。2.卫生毒理学

（hygienetoxicology，preventivetoxicology）

是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度出发，研究人类生活和生产活动中可能接触的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理的科学。

第一节毒理学概述3.外来化合物（Xenobiotics）（1）定义：是存在于人类生活的外环境中，可能与机体接触并进入机体，并产生生物学作用的化学物质。（2）特点：①非人体组成成分。②非人体所需营养物;③也不是维持正常生理功能和生命所必需物质。④可由外环境通过一定环节和途径进入机体，并产生一定的生物学作用。第一节毒理学概述（3）不同的称谓：外源化合物

外源化学物外来生物活性物质

（4）与之对应的物质：内源化合物内源化学物内源活性化合物

第一节毒理学概述二、毒理学的研究领域（一）描述毒理学（descriptivetoxicology)通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、植物……）的毒性有无性质强弱是机制毒理学和管理毒理学的基础第一节毒理学概述（二）机制毒理学（mechanistictoxicology)研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、分子机制。其作用有：1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用。2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。3.设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。用途：预防、治疗、管理。（三）管理毒理学（regulatorytoxicology)根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。（如卫生标准的制定）第一节毒理学概述三、毒理学是科学与艺术的结合科学性：观察和收集资料的严密性、真实性和科学性艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和推测？动物————人？第一节毒理学概述四、卫生毒理学的任务1.对化学物进行安全性评价

2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中毒机理的研究）3.为制订卫生标准提供毒理学依据

第一节毒理学概述五、毒理学的研究方法㈠实验研究方法1.体内实验法（invivotest）2.体外实验法（invitrotest）㈡人体观察㈢流行病学研究研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点·真实的暴露条件·在各化学物之间发生相互作用·测定在人群的作用·表示全部的人敏感性·规定的受控的暴露条件·在人群中测定反应·对某组人群(如哮喘)的研究是有力的证据·能测定效应的强度·易于控制暴露条件·能测定多种效应·能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等）和其他调控因素（饮食等）·可能评价机制·影响因素少，易于控制·可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）·人力物力花费较少缺点·耗资、耗时多·Postfacto,（事后性）无健康保护·难以确定暴露，有混杂暴露问题·可检测的危险性增加应达到2倍以上·测定指标较粗（发病率，死亡率）·耗资多·较低浓度和较短时间的暴露·限于较少量的人群（一般<50）·限于暂时、微小、可逆的效应·最敏感的人群一般不适于研究·动物暴露与人暴露相关的不确定性·受控的饲养条件与人的实际情况不一致·暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据·难以观察慢性毒作用毒理学研究方法的优缺点第二节毒理学的发展史萌芽期中国：5000年前（3000-2000BC），神农偿百草国外：1500BC埃及医学，铅、铜、锡

460-30BC希腊医学，铅铜锡砷汞金以后的罗马帝国阿拉伯等国毒物认识16-17世纪西欧国家,宫廷政变政治工具第二节、毒理学的发展史此后，资本主义工业生产发展工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学者研究、促进毒理学发展现代毒理学：西班牙人Orfila，提出毒理学的定义；化学+生物学；归纳总结，1815年论著问世。以后Magendie,Bernard,

Lewin,Kobert著作问世；后两人编著毒理学教科书;19末20初，这些著作的出版，标志着毒理学已形成了一门独立的科学。第二节毒理学的发展史当时毒理学多以描述为主，而毒理学真正摆脱了一描述为主发展成为多学科交叉的现代毒理学则是最近40几年的事情。60年代起，遗传毒性、致畸性此后，中毒机制研究目前的研究领域：昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理学、环境毒理学、生态毒理学、地理毒理学、工业毒理学、食品毒理学、药物毒理学、军事毒理学、临床毒理学、人群毒理学、比较毒理学、法医毒理学、管理毒理学第二节毒理学的发展史从对人或实验动物损伤部位及系统角度：呼吸毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、心血管毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、遗传毒理学。。。从中毒机理研究发展角度：生化毒理学（含毒物动力学）、膜毒理学、受体毒理学、量子毒理学、随研究的深入，还将有新的分支学科从外源化学物分类角度：金属毒理学、有机溶剂毒理学、高分子化合物毒理学、农药毒理学、放射毒理学第二节毒理学的发展史毒理学的政府部门与行为：“有毒物质管理法”，美国，1976“毒物毒性测试手册”，OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,OEDC,1987对外源化学物的毒理学研究和对起使用的控制与管理，已不单单是科学行为，也是政府部门的行政行为第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展神农尝百草，区分食物、药物、毒物公元前，“炼丹术”，描述有毒物质明“天工开物”，有毒物描述、预防生产过程中毒的防护措施明李时珍“本草纲目”，药物学与毒理学专著以后由于封建统治及19世纪帝国主义列强侵略，我国毒理学停滞不前第二节、毒理学的发展史我国毒理学的发展解放后的50年代，现代毒理学才在我国建立发展：1957年，我国举办第一个毒理学习班1960年，军事毒理学学习班60年代中期以后，众所周知的原因，毒理学发展受到干扰70年代中期，国内引进致突变、致畸作用检测理论与方法改革开放以后的80年代初，当时的国家教委下令：预防医学专业开“卫生毒理学基础”课程80年代中期：设立卫生毒理学硕士、博士学位点第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展80年代中期：医学院校和卫生防疫部门设立相应的教研室和科室，毒理学学术团体和杂志也相继建立与出版。法律法规方面：解放前：无解放后：50年代，借鉴前苏联卫生容许限量标准，我国颁布“外源化学物的卫生限量标准（GB），以后又相继颁布一些.第二节毒理学的发展史我国毒理学的发展法律法规方面环境保护法、食品卫生法、新药药理、毒理研究的技术要求、食品安全性毒理学评价程序、农药登记毒理学测试方法、化妆品安全性评价程序和方法、化学农药环境安全评价试验准则、化学品测试准则。经近20年的努力，我国建立了多分支学科的毒理学研究体系，除毒理学者和药理学者参与毒理学研究以外，其他学者也进入，如：生化学者、生物物理学者、遗传学者、动、植物学者、环境科学学者等.第三节毒理学展望一、从高度综合到高度分化1.靶器官毒理学2.机制毒理学研究：生命科学高新技术手段应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学……3.研究对象和学科领域不断分化：药物、食品、临床、法医、环境……4.研究不同毒物：农药、金属、有机溶剂……第三节毒理学展望二、从整体动物试验到替代试验公众舆论+经济上的考虑替代法（alternatives):3R法Refinement：优化“试验方法和技术”Reduction：减少“动物数量和痛苦”Replacement：替代“整体动物实验”第三节毒理学展望三、从阈剂量到基准剂量在管理毒理学中叙述四、从结构-活性关系到定量结构活性关系结构-活性关系（构效关系）

(structure-activityrelationships,SARs）定量结构-活性关系

(quantitativestructure-activityrelationships,QSARs)五、从传统毒理学到系统毒理学系统生物学（systemsbiology)在分之水平上研究生物系统（细胞、组织、器官或整体）中组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成及相互关系。现代分子生物学理论、方法和技术：基因组学（genomics）、转录组学(transcriptomics)、蛋白质组学(proteomics)、代谢组学(metabonomics)、表型组学(phenomics)、生物信息学(bioinformatics)

系统毒理学(systemstoxicology)是研究外源化学物和应激因子对生物系统的干扰作用，监测分子表达和毒理学参数的变化，反复整合各种数据和资料以描述生物体功能的一门学科。系统毒理学是将传统毒理学与一系列“组学”和生物信息学融合在一起形成一个体系。研究内容：毒物干预、各种“组学”的检测、传统毒理学参数检测检测结果与“组学”检测结果联系阐明：毒物(或环境应激)与机体的相互作用预测：生物体对毒物(或环境应激)的反应（通过反复整合建立模型）六.从危险度评定到危险度管理

在“管理毒理学”中介绍。七、发展趋势㈠多学科渗透㈡新技术的应用㈢热点问题1.毒作用机制2.低水平接触的生物效应3.生物标志物4.毒物的混合接触效应第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒效应一、毒物及其分类1.毒物（toxicant,poison，toxicsubstance）在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。2.毒物的分类

根据目的、习惯不同，分类方法按用途和范围可分：（1）工业化学品（2）环境污染物（3）食品中毒物（4）农用化学品（5）日用化学品（6）生物毒素（7）医用化学品（8）军事毒物（9）放射性核素还可按照：化学结构和理化性质毒性级别毒作用性质靶器官毒作用的生化机制等分类二、毒性及其分级1.毒性（toxicity）指化学物能够造成机体损害的能力。剂量是化学物质毒性的决定因素。其它影响因素：接触途径接触期限速率频率

2.选择毒性（selectivetoxicity）定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。

化学毒物出现选择毒性的原因：①物种和细胞学差异（动、植物细胞）②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异（磺胺类药物抗菌机理）③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异3.毒性分级

毒理学研究不同实验条件不同的毒性终点（toxicendpoint）如：急性：死亡亚慢、慢性：生理、生化代谢－血液或病理学方面的变化遗传毒性：基因突变、chro畸变、畸形、肿瘤形