毒理学 第一讲

药物毒理学杨芳青海大学医学院药学系

天然药物化学硕士研究生联系电话一讲第一章总论第一节概论第二节药物毒性作用机制第二章药物\毒物代谢动力学第一节药物的吸收、分布、转化与排泄

第二节药物毒代动力学LOGO第一节概论随着科学技术的进步，化学合成物日益增多，全世界已登记的化学物质已达400余万种，其中许多物质是对人体有害的因药物不良反应住院在有些国家可占住院总人数的10%以上。20世纪60年代以来，严重的“药害事件”就使人们认识到药物临床前前研究时，安全性的评价的重要性与必要性

LOGO第一节概论毒理学(toxicology)毒物研究早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重关注毒物对机体的急性危害或致死作用现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学LOGO第一节概论毒理学药物毒理学研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药LOGO第一节概论一、药物毒理学的性质和任务药物毒理学（drugtoxicology)：是研究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生机制、结果及危险因素的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。LOGO第一节概论相关定义：有毒（toxic）：具有产生一种未预料或有害于健康的特征毒性（toxicity）：物质对机体产生的有毒作用靶部位（targetsite）：被药物造成损害的部位靶组织（target

tissue）：被损伤的组织靶器官（targetorgan）：被损伤的器官直接的毒性作用：药物直接到达损伤部位间接的毒性作用：改变机体调节功能进而影响其他部位LOGO药物毒理学研究的领域和任务1、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除等）。2、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3、应用毒理学法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学第一节概论LOGO药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharmacology治病PharmaceuticalToxicology第一节概论LOGO二、药物毒性作用类别第一节概论毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）分类方法：靶器官（肝,肾,造血系统）用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）来源（动物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突变）作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）LOGO药物中毒的特征第一节概论

剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者本身：过敏体质、遗传异常者。LOGO量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。S型曲线：

对数浓度(横)和毒性效应(纵)作图；中段斜率陡→毒性效应剧烈；中段斜率平坦→毒性效应缓和；第一节概论量反应LOGO质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表示。S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量。质反应第一节概论注意：质反应和量反应的区别LOGO半数有效量（medianeffectivedose,ED50）能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（medianeffectivedose,LD50）能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。治疗指数（therapeuticindex,TI=LD50/ED50）药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数用以表示药物的安全性。第一节概论LOGO有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。安全范围（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离；值越大越安全。第一节概论安全范围LOGO药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病第一节概论LOGO药物不良反应（ADR

：adversedrugreactions）凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。毒性作用:

是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用第一节概论LOGO药源性疾病:druginduceddisease少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。副作用：sideeffect

一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应毒性反应：

在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。第一节概论LOGO一、毒性反应(toxicreaction)在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。

急性毒性损害：循环、呼吸及神经慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官损害可逆性。第一节概论LOGO二、变态反应(allergicreaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应，也称过敏反应(hypersensitivereaction)。特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关，现用现配。第一节概论LOGO三、特异质反应

idiosyncrasy用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。第一节概论LOGO四、致癌性carcinogenesis第一节概论属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌

可以是迟发效应：己烯雌酚胚胎20-30年阴道癌LOGO五、生殖毒性和发育毒性reproductiveanddevelopmentaltoxicity第一节概论生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。LOGO六、致突变与遗传毒性

mutagenesisandgenetictoxicity药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）染色体畸变（数目及形态）遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）第一节概论LOGO·药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用·新药物临床前药理毒理研究的主要内容:一般药理研究急性毒性作用长期毒性作用特殊毒性作用部位局部反应毒理学研究毒性作用安全性药理研究副作用第一节概论LOGO药物毒理学在新药研究中的应用（一）新药临床前安全性评价药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。被反应停夺去胳膊的孩子们

第一节概论LOGO2、盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。第一节概论LOGO3、氨基糖苷类抗生素与耳聋药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，4、拜斯停与横纹肌溶解症药品名：西立伐他汀钠片治疗：高脂/胆固醇血症；德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用第一节概论LOGO第一节概论（二）新药临床前毒理学研究的目的：（1）发现中毒剂量；（2）发现毒性反应；（3）确定安全范围；（4）寻找毒性靶器官；（5）判断毒性的可逆性；LOGO（三）药物毒理学在临床药学中应用第一期临床研究第二期临床研究第三期临床研究不良反应监测探索安全的人用剂量安全性{大范围的社会考察提高疗效，降低不良反应疗效（有效性）不良反应（安全性）第一节概论LOGO第一节概论新药上市后仍应注意的问题了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。LOGO第二节药物毒性作用机制

药物进入机体发挥什么样的作用，一般取决于三个因素：药物剂量药物在作用部位的固有活性药物到达作用部位的效率LOGO到达与靶分子相互作用细胞功能紊乱，损伤修复紊乱毒物1234毒性作用ＡＢＣ步骤途径第二节药物毒性作用机制LOGO一、从给药部位到靶组织终毒物：•与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；•原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生。第二节药物毒性作用机制LOGO第二节药物毒性作用机制靶分子靶分子属性·反应性·易感性·关键功能反应类型·非共价键结合·去氢反映·共价键结合·电子转移·酶反应靶分子结果·功能紊乱·结构破坏·新抗原生成终毒物终毒物与靶分子的反应LOGO第二节药物毒性作用机制（一）毒性反应类型1、非共价键结合：·氢键和离子键形成；·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；·士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；·因为键能相对低，通常是可逆的；LOGO第二节药物毒性作用机制2、共价键结合：·从根本上改变生物大分子；·键能大，具有不可逆性；

3、氢的吸引：R-SHR-S-S-R4、电子转移：血红蛋白Fe2+血红蛋白Fe3+5、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶LOGO第二节药物毒性作用机制（二）靶分子属性·靶分子通常是大分子：核酸和蛋白也可以是小分子：膜脂质一般不是高能化合物：ATP和辅酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。受体：吗啡与阿片受体。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。

DNA:黄曲霉素与DNA。LOGO（三）靶分子的毒物效应1、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体激活；佛波