核苷酸代谢 完整版

核苷酸代谢MetabolismofNucleotidesPOOOHOHOCH2OHOHNNNH2O/(H)核苷酸的基本结构碱基

R-5`-P碱基嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鸟嘌呤(guanine,G)嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶（thymine,T）尿嘧啶（uracil,U）胞嘧啶（cytosine,C）核苷酸1个磷酸:NMP2个磷酸:NDP3个磷酸:NTP脱氧核苷酸:dNMP

dNDPdNTP一、生物功能合成核酸（主要）能量形式(ATP)酶和信号通路调节(ATP/ADP、

cAMP、cGMP)活化中间物载体(UDPG、CDP-胆碱、SAM)组成辅酶(CoA/FAD/NAD+/NADP+)：腺苷二、消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶降解排出为主进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸体内核苷酸主要由细胞自身合成核苷酸不属于营养必需物质R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合成酶AMPGMPUMPTMPCTP嘌呤/嘧啶碱嘌呤/嘧啶核苷酸三、磷酸核糖焦磷酸（PRPP)是从头和补救合成途径的交叉点第一节

核苷酸合成一、嘌呤核苷酸的合成（一）从头合成（1）原料：天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、5-磷酸核糖、CO2、一碳单位---“天甘谷五二一”。天冬氨酸甲酰基（一碳单位）CO2甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷胺酰胺谷胺酰胺（2）部位：肝脏为主，其次是小肠粘膜及胸腺IMP的合成R-5-PPRA酰胺转移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP激酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPAICARfumarateFGARN5，N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP

IMP的合成过程之一①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶

IMP的合成过程之二IMP的合成调控点及药靶R-5-PPRPPAMP,GMP对氨基苯甲酸类似物（磺胺药）：抑制叶酸合成，抑制细菌增殖人不合成，而从食物获得叶酸，所以不受影响。叶酸类似物（氨甲喋呤）：抑制二氢叶酸还原胎儿、骨髓、皮肤、胃肠道、免疫系统、毛囊受害。①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成麦可酚酸：消除T、B细胞中核酸成分，防治急性移植排斥(4)特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，不是先合成碱基再加核糖。消耗能量较多R-5-PATPPRPP激酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP

交叉调节意义：维持ATP与GTP浓度平衡（5）调节：反馈抑制，交叉调节，底物激活。满足需要，又不浪费。（二）补救合成途径（salvagepathway)

脑、骨髓为主特异性酶:

腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)

次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)

腺苷激酶腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPiAPRT次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反应：生理意义（1）节省能量与氨基酸（2）某些器官(脑、骨髓)，只能进行补救合成二、嘧啶核苷酸的合成(一）从头合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、PRPP、

CO2（天谷五二）天冬氨酸谷氨酰胺CO2UMP的合成过程CTP的合成ATPADPUDPATPADPUTP谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP的生成dTMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP水解脱氨基CPS-IICO2＋谷氨酰胺氨基甲酰磷酸二氢乳清酸H2O乳清酸乳清酸核苷酸NADH++H+NAD+PRPPPPiUMPCO2dCMPdUMPdUDP还原UDPUTPCTPGln氨甲酰天冬氨酸Asp天冬氨酸氨基甲酰转移酶dTMP甲基化

（3）调节关键酶：氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）,天冬氨酸氨基甲酰转移酶,PRPP激酶,CTP合成酶，调节机制：产物反馈抑制、底物激活从头合成的调节－－-谷氨酰胺+CO2+ATP氨基甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖PRPP+++－－CPS-ICPS-II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸作用参与尿素合成参与嘧啶合成CPS-I与CPS-II的比较（二）补救合成嘧啶＋PRPP嘧啶核苷酸＋PPi尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMPCMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶——恶性肿瘤的指征脱氧胸苷dTMP胸苷激酶ATPADP由二磷酸核苷（NDP）直接还原，NADPH供氢（三）脱氧（核糖）核苷酸的生成羟基脲：抑制此酶，治疗黑色素瘤、镰刀型贫血症第二节核苷酸的分解代谢核苷酸核苷1-磷酸核糖碱基核苷酸酶核苷磷酸化酶补救合成或进一步分解磷酸戊糖途径R-5-PAMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP还原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黄嘌呤鸟嘌呤体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。一、嘌呤核苷酸的分解次黄嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶xanthinedehydrogenase黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鸟嘌呤脱氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid分解代谢特点1、嘌呤环未打开2、关键酶：黄嘌呤氧化酶3、嘌呤碱终产物:尿酸表现：诊断：多有高尿酸血症，酶学分析次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT脑、脊髓二、嘌呤代谢疾病1.HGPRT缺陷：Lesch-Nyhan综合征次黄嘌呤、鸟嘌呤回收利用减少，产生过量尿酸。PRPP增加，IMP、GMP减少，则从头合成增加。高尿酸血症，肾结石，软骨、关节尿酸结晶，痛风性关节炎。运动障碍、认知缺陷、行为异常（自殘）2.重症联合免疫缺陷（severecombinedimmunodeficiency,SCID）缺乏腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA)造成dAMP和dATP蓄积！！！ADAADAdATP增加,抑制其它dNTP合成。T、B细胞免疫缺陷1990年9月，世界首例基因治疗---ADA—SCID获得成功。AshantiDeSilva几个月进行一次治疗，并注射长效ADA蛋白1992201319903.痛风症（Gout）痛风部分原因1.尿酸排出减少：1）原发性：2）继发性：乳酸性酸中毒、噻嗪类利尿剂或暴露于铅。酶1突变—活性增加--嘌呤合成多---尿酸多酶3不完全缺乏—PRPP增加—嘌呤合成多---尿酸多2.尿酸产生增多牛皮癣，慢性溶血性贫血，恶性贫血，恶性肿瘤，及其他细胞更新增加。肿瘤放疗或化疗。磷酸戊糖途径活性增加,合成嘌呤核苷酸。肾病嘌呤代谢酶缺陷高嘌呤饮食体内核酸大量分解尿酸升高痛风尿酸盐晶体沉积血[尿酸]>0.64mmol/L饮食控制+药物治疗急性期：消炎止痛（秋水仙碱,甾体类(强的松），非甾体（吲哚美辛）间歇期：

1.尿液酸化，增加尿酸溶解度(丙磺舒,硫氧唑酮)

2.抑制尿酸合成：别嘌呤醇（allopuriol），非布索坦治疗鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇大量果糖摄入升高尿酸被果糖激酶催化，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖激活葡萄糖激酶，增加6-磷酸葡萄糖，部分生成5-磷酸核糖，再合成嘌呤核苷酸，代谢生成尿酸。果糖激酶无负反馈抑制，果糖迅速磷酸化，产生AMP，AMP形成次黄嘌呤核苷酸（IMP），最后分解为尿酸。果糖餐后肝1-磷酸果糖浓度可达10μmol/g。结合胞内大部分磷酸盐，损伤氧化磷酸化。肝糖原丰富时，果糖和葡萄糖多转化为乳酸和甘油三酯。进食果糖比同量葡萄糖升高甘油三酯更快，是脂肪肝的危险因素。大量果糖有害痛风患者生活指南—中国2016(1)限酒。(2)减少高嘌呤食物的摄入。(3)防止剧烈运动或突然受凉。(4)减少富含果糖饮料的摄入。(5)大量饮水(每日2000ml以上)。(6)控制体重。(7)增加新鲜蔬菜的摄入。(8)规律饮食和作息。(9)规律运动。(10)禁烟。痛风患者生活指南—台湾指南维持标准体重及腰围：适量增加身体活动：适当补充水分：谷类：所有五谷根茎类皆可食用。蔬果类：除晒干香菇和紫菜不宜大量食用外，如豆芽、豆苗皆可食用，水果则无禁忌。蛋白质：内脏、海鲜类(海参、海蜇皮除外)，宜减少摄取。多食用豆制品及乳制品。油脂方面：急性痛风发作期避免大量食用。酒精及含果糖饮料：避免酒精及含果糖。咖啡及茶则无限制。增加风险

降低风险或不影响风险肉类

海鲜

啤酒及烈酒

含果糖之食物及饮料维生素

C，樱桃，一般水果

咖啡

牛奶、酸奶、低脂奶制品、脱脂奶粉

胡萝卜、蘑菇、豌豆、豆类、扁豆、菠菜、花椰菜

燕麦片

素肉

豆制品

茶、无糖汽水－无风险

红酒食物对于高尿酸血症的影响酒精：脱水、生成乳酸：干扰肾脏排尿酸。二、嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

PPi补救合成或进一步分解胞嘧啶、尿嘧啶的分解代谢

-脲基丙酸胸腺嘧啶的分解代谢

-脲基异丁酸酶

-ureidopropionase胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸β-氨基异丁酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生嘧啶分解代谢特点1、嘧啶环被打破2、终产物:NH3、CO2、β-氨基酸胞嘧啶尿嘧啶NH3、CO2、β-丙氨酸胸腺嘧啶NH3、CO2、β-氨基异丁酸第三节

抗核苷酸代谢物—化疗药物一、机制与核苷酸从头合成的底物或辅酶类似，抑制核苷酸合成或相互转化。意义:抗肿瘤二、毒副作用对胎儿及快速复制组织（骨髓、皮肤、胃肠道、免疫系统或毛囊）副作用明显，造成贫血、鳞状皮肤、胃肠道紊乱、免疫缺陷和脱发。6-巯基腺嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物次黄嘌呤氮杂乙酰丝氨酸N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3叶酸类似物氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,

MTX氨甲蝶呤叶酸二氢叶酸还原酶的不可逆抑制剂（亲和力高于二氢叶酸1000倍）磺胺药和氨甲喋呤对四氢叶酸合成的抑制嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)核苷类似物甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)1.嘌呤类似物6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目录6-MP6-MP6-MP6-MP6-