白血病小鼠模型的应用现状

白血病小鼠模型的应用现状

大鼠是血液疾病的理想动物模型。应用小鼠白血病模型可避免在人体进行实验所带来的风险。同时在揭示人类白血病的病因、发病机制及治疗等方面发挥着重要的作用。笔者将白血病小鼠模型的应用现状总结报道如下。1启动转折点模型的大鼠和生物学特征近交系和突变系小鼠是目前最为常用的建立白血病模型鼠。1.1抗过敏活性抑制剂(1)BALB/c小鼠特点是肝、脾等富于网状内皮细胞的器官和体重相比,所占比值较大。免疫学与单克隆抗体研究常用此小鼠,在白血病研究中较常使用。Yamaki等用BALB/c小鼠建立嗜碱细胞性白血病模型,发现酪氨酸激酶抑制剂sunitinib可缓解抗原引起的过敏反应。(2)C57BL小鼠对化学致癌物诱导作用敏感性低,而对Graffi白血病因子较为敏感,但经放射线照射全身后,淋巴瘤的发生率可达90%~100%。He等用C57BL小鼠成功建立红白血病模型,用于评估抗肿瘤疫苗的抗肿瘤免疫应答作用。1.2细胞正常培养(1)Nude小鼠又称裸小鼠,由于该小鼠存在T淋巴细胞功能缺陷,常用于白血病细胞移植。但荷瘤白血病模型在裸鼠体内很难构建,即便成功构建,白血病细胞也很少会累及骨髓与表现弥漫性生长特点,通常以腹水瘤或的皮下实体瘤形式生长,所以难以反映白血病的正常演变过程。(2)重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠是1983年Bosma等发现,是人类白血病细胞异种移植的理想模型。但SCID小鼠体内存在正常的NK细胞、补体及髓系细胞的正常免疫,少数周龄偏大的SCID小鼠会发生免疫逃逸,产生B和T淋巴细胞,使肿瘤细胞移植成功率降低。(3)非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠是将SCID小鼠和非肥胖性糖尿病小鼠NOD/Lt回交而得。该鼠不但缺乏T、B淋巴细胞功能,还具有低NK细胞活性、无循环补体,APC细胞和巨噬细胞功能损害的特性,可以允许人造血干细胞在其体内高水平植入。该鼠除价格比价昂贵,尚存在一些缺陷,因此因而仍在一定程度上阻碍了人HSC的植活和发育。2大鼠血液模型的应用2.1干预苍鹭细胞系的建立及其殖民化、分化和调节机制的研究Mezencev等通过皮下接种Jurkat细胞到裸鼠体内,建立急性T淋巴细胞白血病模型,来研究肿瘤细胞的生物学特性。2.2输注apck113抑制剂Jeon等建立白血病模型,用JL1单克隆抗体输注入小鼠体内,发现能延长小鼠存活期。提示JL1单克隆抗体是一种前景良好的抗急性白血病药物。Loisel等经腹腔或静脉注射转染CD5的JOK1-5.3细胞入SCID小鼠建立模型,使用抗CD5单克隆抗体联合HLA-DR抗体或抗CD71单克隆抗体治疗,发现较三种单克隆抗体单独使用时,联合治疗明显延长小鼠生存期。尤其是HLA-DR抗体和抗CD5单克隆抗体联合治疗时,可完全抑制白血病小鼠体内肿瘤细胞的生长。LBH589是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化,从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性,诱导细胞凋亡及分化,成为一类新的抗肿瘤药物。Vilas-Zornoza等将T、B-ALL系肿瘤细胞成功移植至小鼠体内,用LBH589、长春新碱、地塞米松治疗,发现LBH589较长春新碱及地塞米松而言,小鼠的生存期延长。同时发现LBH589联合长春新碱和地塞米松治疗效果更明显,从而为ALL白血病临床治疗提供参考价值。Hasegawa等通过皮下接种建立ATL-SCID模型,发现LBH589有诱导细胞凋亡和减小肿瘤大小作用,同时发现LBH589新的凋亡途径是通过RAIDD激活引起。Zhou等通过建立AML动物模型研究ABT-869治疗FLT3突变型AML白血病,发现ABT-869能降低pVEGFR1,Ki-67抗原阳性细胞标记指数以及VEGF,并促进细胞的凋亡,延长小鼠生存期。Kit是一种跨膜受体酪氨酸激酶,与AML发病相关。ApcK110是一种新的Kit抑制剂,针对AML细胞系及AML标本具有诱导凋亡及抗肿瘤细胞增殖活性。Roskoski等通过静脉输注OCI/AML3细胞入SCID小鼠体内,建立AML-白血病模型,将ApcK110输注入小鼠体内,发现它能明显延长小鼠生存期。Faderl等也在动物模型体内发现ApcK110具有抗白血病作用。2.3cd27靶向治疗的机制及其对小鼠细胞生存率的影响白血病干细胞(LSCs)是存在于白血病患者体内的极少数具有自我更新和增殖能力并且能够起始于白血病的细胞,该细胞既不同于正常造血干细胞,也不同于有它形成的克隆性白血病细胞。Schurch等建立CML动物模型,发现LSCs上存在CD27表达。发现通过CD27靶向治疗阻断CD27信号通路可延缓疾病进展和延长小鼠生存期。CD27靶向治疗CML机制可能是通过阻断Wnt/β-连环蛋白通路。Chen等建立CML小鼠模型,发现肿瘤抑制基因Msr1抑制LSCs和CML的进展。可作为一种新的治疗策略。2.4输注抗炎细胞Meyer等将50例前B-ALL患者白血病细胞移植入NODSCID小鼠体内来观察肿瘤细胞增殖情况。发现白血病细胞移植入小鼠体内发展为白血病的时间长短与供体患者预后密切相关。Vilas-Zornoza等从ALL患者的外周血中获得白血病细胞移植入免疫缺陷小鼠体内,成功建立小鼠模型