额颞叶痴呆的发病机制及au基因突变

额颞叶痴呆的发病机制及au基因突变

影响认知、语言、个性和社会技能的临床综合征。这是一种不同于alzhim疾病的退行性脑瘫，占早期和早期残疾的20%，发病率为15.1/10万人。近年来随着病理、免疫组织化学、分子生物学和影像学技术的不断完善和发展,对该病的认识进一步深入。1tau基因编码FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示额颞叶痴呆与Pick病患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺(5-HT)能递质减少,推测额颞叶功能减退可能与5-HT系统改变有关;脑组织及脑脊液中多巴胺释放也有下降,而未发现胆碱能系统异常。但近年Odawara发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中,毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少,尤其是M1型受体。与突触前胆碱能神经元受损不同,这种胆碱受体神经元损害更为严重,并且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。Rosso报道245例FTD中,43%的病例有一级亲属阳性家族史。Morris等在一组22例有家族史的FTD患者中,发现半数有Tau基因突变。Tau是微管组装和稳定的关键蛋白,对神经系统的发育和形成起重要作用,其基因定位于17q21-22,目前已发现30余个突变位点:外显子1(R5H、L),外显子9(K257T,L266V,G272V和1260V),外显子10(P301L、S,S305N、S,delK280,delN296,N279K,L284L),外显子10的5’接合位点+3,+11～14,+16),外显子11(L315R和S320F),exon12(V337M,E342V,E352V和K369I)及外显子13(G389R和R406W)等突变。FTDP-17即连锁于17号染色体伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(hereditaryfrontotemporaldementiawithParkinsonismlinkedtochromosome),呈常染色体显性遗传。在FTDP-17病人的第17号染色体上已发现Tau基因编码区和内含子的多个错义和缺失突变,导致Tau功能改变、过度磷酸化,不溶性Tau在脑组织中聚集,微管系统破坏,神经细胞变性、脱失而引起了额颞叶痴呆和帕金森综合征表现。伴有运动神经元病(motorneurondisease,MND)的FTD,基因位于9q21-q22的D9S301和D9S167之间,但Wilhelmsen发现一个具有Tau和α-共核蛋白包涵体,且伴有肌萎缩性侧索硬化的FTD家系,其基因定位于17号染色体Tau基因远端,而非Tau基因。此外,FTD还与早老素1(L113P)突变有关,缺乏特异性表现型痴呆的基因位于3号染色体着丝粒周围。2民神经营病变类型及临床发现FTD患者脑部大体病理表现为双侧额叶及颞叶前端的局限性萎缩,灰质与白质均可受累,脑室扩大。有时可见纹状体和黑质改变,杏仁核与海马可有明显萎缩,而Meynert基底核相对完好。光镜下可见萎缩脑叶皮质神经元缺失、微空泡形成、胶质增生和海绵样变,部分神经元胞浆内含有均匀的界限清楚的嗜银Pick小体,部分神经元膨胀变性称Pick细胞。检测Pick小体的最佳标志为Tau染色抗体,泛素也存在于Pick小体内,但泛素标志与Tau并不一致。Pick小体中α-共核蛋白阴性,以资鉴别皮质路易小体。1994年Lund和Manchester工作组根据组织学改变将FTD分为3种主要类型:①组织微空泡变型,以皮质神经元的丢失、表层神经毡海绵样变性或微空泡化为特征,胶质增生轻微,无肿胀的神经元,残留细胞内无Pick小体,边缘系统和纹状体可累及但轻微。②Pick型,皮质神经元丢失,伴明显胶质增生,可见Pick小体,Tau及泛素免疫组化染色阳性,边缘系统和纹状体累及明显。③FTD伴MND型,多表现为微空泡化型,极少为Pick型,同时伴有MND的组织病理改变。FTD及Pick病工作组根据临床征象的解剖部位及病理改变,提出将FTD相关神经变性疾病分为五种不同的神经病理类型:①Tau包涵体阳性,不溶性Tau主要为三微管连接重复,最可能的诊断是:a.Pick病;b.FTDP-17;c.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。②Tau包涵体阳性,不溶性Tau主要为四微管连接重复,最可能的诊断是:a.皮质基底节变性;b.进展性核上性麻痹;c.FTDP-17;d.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。③Tau包涵体阳性,不溶性Tau主要为三和四微管连接重复,最可能的诊断是:a.神经原纤维缠结痴呆;b.FTDP-17;c.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。④神经病理异常改变为额颞叶神经元缺失和胶质增生,没有Tau或泛素阳性包涵体,未检测到不溶性Tau,最可能的诊断是:a.额颞叶变性(也称作缺乏特异性表现型痴呆);b.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。⑤神经病理异常改变为额颞叶神经元缺失和胶质增生,泛素阳性,Tau包涵体阴性,未检测到不溶性Tau,伴有MND或不伴MND,但具有MND型包涵体,最可能诊断是:a.伴MND的FTD;b.具有MND型包涵体的不伴MND的FTD;c.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。与此分类标准相一致,Blass对19例海马硬化型痴呆(hippocampalsclerosisdementia,HSD)病人的病理及临床进行分析,提出HSD应为FTD的一种亚型,而非AD。3语言障碍型:主要表现为第一、5个月内FTD多发生于35～75岁,男女发病概率相等,病程2～20年,平均8年。FTD包括散发型和家族型,20%～43%的病例有确切家族史。临床亚型中伴MND者发病较年轻,死亡较早;Tau阳性病理表现的病例发病较晚,进展缓慢,预后较好;年龄、性别及家族史与预后无关。FTD的核心症状为缓慢发生、进行性加重的行为和语言障碍:早期人际交往能力下降,表现为不遵循社会行为规范,脱抑制,如缺乏礼貌、行为放纵、进攻行为和性行为异常等;早期出现行为异常,如消极、冷漠或活动过度、重复行为;早期出现情感迟钝,理解力下降;其他行为异常有不修边幅,思维僵化、注意力分散、刻板动作、持续行为及利用行为,常有饮食习惯改变,如贪食,喜食甜食等。晚期可出现Klver-Bucy的其他症状,如将拿到非食物放入口中咀嚼。患者的记忆、定向力、视空功能相对保留。言语障碍较为明显,表现为言语表达困难,刻板语言及持续性语言,而模仿能力相对保留,最终患者多出现缄默状态。进行性非流利性失语:非流利性自发言语至少有语法障碍、语音错语或命名障碍之一。患者常有口吃、复述差、失读、失写,早期词义理解及社交能力保留。语义性痴呆(semanticdementia,SD)及相关的失认,即颞叶变异型FTD,表现为缓慢起病、逐渐进展的语言障碍,以流利而空洞的自发语言为特征。常有言语增多,命名障碍,词义错语,并有面部失认、联合失认,无语音错语。FTD患者可出现原始反射,如吸吮反射与强握反射,大小便失禁,低血压及血压不稳等躯体征。有的可出现运动减少,肌强直及震颤等帕金森综合征表现,有的则出现肌肉无力、萎缩等MND表现。还有的表现为以非对称性强直、失用和异己肢现象为特征的皮质基底节变性。4神经成像和神经心理学4.1ftd病人海马的前端收缩对称或不对称性额颞叶萎缩,而半球后部相对正常,侧脑室可扩大,尾状核头部可见萎缩。根据病程不同,受累区域显示不同程度的萎缩,最终显示“刀片”样改变;不同亚型显示不同的区域萎缩:行为改变者显示右侧额叶萎缩,进行性失语显示优势半球外侧裂周围的萎缩;SD影像学主要为对称或非对称性颞叶前部异常。受累皮质下白质T2WI显示显著增强的信号,在FLAIR及DWI更为明显。Frisoni等采用MRI进行线性测量,发现与AD患者及正常对照相比,FTD病人前脑区萎缩明显,认为额叶和海马萎缩但无颞叶内侧受累是FTD的特征性表现。Laakso观察到FTD病人海马的前端萎缩,而AD病人海马呈均一性萎缩。MRS研究显示,FTD病人额叶N-乙酰天门冬氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺浓度下降,肌醇浓度上升,提示神经元丧失和胶质增生,另有3例病人在额区乳酸达到峰值,结果提示应用MRS可使FTD与AD的鉴别诊断准确率高达92%。4.2脑低灌注或代谢降低大脑半球前部异常,额、颞叶皮层局部脑血流降低或代谢降低,双侧对称或不对称,并且与神经心理异常相关,而AD病人脑部低灌注或代谢降低主要见于双侧颞顶叶后部。Jeong等发现FTD糖代谢降低见于额叶、颞叶前部、扣带回、钩回、脑岛、基底节的壳核与苍白球和丘脑中部,90%呈不对称性,多数左侧为重。比较而言,伴有MND的FTD仅有额叶代谢降低,且病变更为对称。4.3ad、ftd与sd病人临床现状FTD病人建构和计算能力优于AD病人,概念、空间和运用能力保留完好;而与额叶相关的功能严重异常,主要涉及抽象、计划和自我调控行为,不能良好完成顺序动作。Rosen对年龄、性别与简易精神状态检查(MMSE)匹配的AD、FTD与SD病人进行临床痴呆等级量表(CDR)测试,发现FTD病人CDR分值明显低于AD与SD,早期即出现判断力、解决问题能力、社会、家庭事务处理能力及自理能力等方面明显降低;SD病人命名障碍和词语理解障碍严重;AD病人记忆损害最重。Piguet对散发型、有家族史无Tau基因突变和有Tau基因突变的FTD进行研究,发现淡漠在散发型与Tau阴性组多见,Tau阴性组执行运用障碍更为多见,而抑郁、偏执、妄想等精神症状只见于散发型。5影像学发现及诊断FTD的诊断较为困难,65岁前发病,一级亲属阳性类似病史,早期出现人格和社交能力的丧失等非认知性行为改变,影像学异常以额叶或前颞叶为主,应考虑FTD的诊断。不支持诊断的特征有急性发作,外伤有关,早期严重的记忆障碍、视空间障碍,肌阵挛,锥体束损害,小脑性共济失调,影像学提示中央后部为主的结构与功能损害或多灶性损害,实验室检查提示脑代谢或炎性病变等。目前主要的临床诊断标准为:1998年Neary临床诊断标准与2000年FTD及Pick病工作组临床诊断标准。FTD主要与AD鉴别,症状在病程中出现的时间次序和影像学特征为二者的主要鉴别点。AD通常早期出现遗忘、视空间定向力和计算力受损,智能改变,社交能力相对保留;而FTD早期表现明显的人格改变、言语障碍和行为障碍,记忆力障碍较轻,空间定向力相对保留,日常生活能力障碍重于AD。并且FTD常合并运动障碍,语言障碍、痴呆的进展也更为迅速。影像学上AD显示广泛脑萎缩,FTD则显示局限性额颞叶萎缩,顶枕叶皮层常不受累。PET研究显示,FTD病人左侧脑岛、左侧额下回和双侧额中回的糖代谢明显低于AD病人,而后者糖代谢在颞中回下降更明显。此外,FTD出现情感改变者应注意与精神病相鉴别。6神经肽的应用目前FTD尚无特异性治疗。5羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)可治疗FTD的行为症状:伏氟沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、氟西汀、帕罗西汀(paroxetine)可改善病人的脱抑