关于人工生物材料的论坛

关于人工生物材料的论坛

现在，人工生物材料在所有骨科专业领域得到了广泛应用，并有许多品种。为了交流和探讨人工生物材料在骨科临床应用过程中的热点问题,中华外科杂志编辑部于2005年1月29～30日在海南省三亚市举办了“人工生物材料在骨科的临床应用高级论坛”。来自内地、香港和台湾的30余位专家应邀出席本次论坛,论坛还特别邀请了中国科学院上海硅酸盐研究所生物材料与组织工程研究中心常江教授出席。美国瑞特医疗技术集团(WRIGHT)对本次论坛的举办提供了大力支持。本次论坛的主要议题是:目前人工生物材料在骨科临床应用概况,临床应用适应证的掌握、材料选择以及疗效评价,存在的主要问题及其解决方案等。在充分发扬学术民主的平等、宽松的气氛中,在戴尅戎院士的主持下,出席论坛的专家们围绕论坛主题进行了热烈、深入的讨论。现将学术讨论情况归纳整理如下。一、生物可降解材料、生物活性材料及其应用戴尅戎(上海第二医科大学第九人民医院骨科):生物材料在骨科领域的应用基本上经历了三个时期。第一代生物材料是将其他用途的材料转用于医疗领域,如象牙、金、玻璃、口腔充填材料等,大多数成功的例子都带有偶然性。第二代生物材料是医师与工程师应用材料学知识在一些常规材料的基础上合作研发的,如钴-铬-钼、钛合金、超高分子量聚乙烯等。第三代材料是专门为医学用途开发的生物工程学材料与技术,如再生型组织工程化植入物、软骨细胞移植、可吸收骨水泥、基因工程化材料等,多数尚在发展中,但这也是最受关注的领域。本次会议,我们希望能从临床应用的角度来权衡生物材料骨科应用中存在的问题与发展前景。李锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科):材料科学的突破促进了生物医用材料的发展,医学界对生物材料的性能也提出了更高的要求。可以预期的是,生物材料的研发将向智能化、复合化和功能化的方向发展。其主要趋势是致力于提高材料的生物相容性、生物功能性、仿生性以及赋予材料生命活性,适应临床对各种组织和器官修复的高级要求,为临床医学的发展提供新的物质基础。在21世纪,纳米材料将成为生物医用材料的重要材料。目前的研究表明,纳米材料在软硬组织的修复和替代、血液净化、药物控释等应用中表现出优异的生物学性能。纳米材料将是生物医用材料的研究热点。生物可降解和生物活性材料以其良好的生物相容性、理化性能和可加工性,也备受生物材料界重视。主要用于骨组织缺损的修复、可吸收骨内固定系统和手术缝线等。王岩(解放军总医院骨科):人工生物材料在骨科的应用是一个很大的题目,涉及骨科的各个专业,多用于骨填充剂。目前的骨填充剂材料,不论自体骨、异体骨还是羟基磷灰石、硫酸钙、磷酸钙还有碳酸钙或者是还在发展中的纳米材料,还没有同时具备生物相容性、生物力学和生物活性等,还有很多问题没有解决。常常是关注了一方面(如降解),就忽视了其他方面;或者只获得了一方面,而丧失了另一方面。这是目前历史阶段的现实,所以我们希望临床医学、生物力学、材料学等领域的专家能够联手研究,设计、生产出能够涵盖和体现各个方面要求和特性的产品。陈启明(香港中文大学附属威尔斯亲王医院骨科):在对骨科运动损伤的治疗中,常需要使用人工生物材料对损伤的组织修复固定。因此,如何正确合理选用人工生物材料是每个从事骨科运动损伤专业的医生必须面对的课题。如前交叉韧带重建术中对重建韧带固定装置的选用,须根据移植韧带的种类等因素而选用金属或可吸收材料制成的界面螺钉内固定物。半月板撕裂的修复,亦可根据半月板撕裂的不同类型选用相应的生物可吸收缝合钉进行修复固定。还有肩关节盂唇修补术中可吸收锚钉的选用。单髁骨关节炎行高位胫骨截骨术中羟基磷灰石人工骨的选用,都显示出人工生物材料在骨科运动损伤治疗中应用的广泛性。但是目前在骨科运动损伤中可吸收生物材料的使用过程中仍存在某些不明确因素。如固定的牢固性,降解与组织愈合时间的匹配,降解产物的刺激反应等。理想的可吸收生物材料在早期能牢固、坚强固定,使修复固定的组织能进行早期功能活动,到中期时能具有诱导促进组织界面生长愈合能力,后期则溶解吸收,被完全替代。近年来的研究热点从人工生物材料修复固定向更加符合机体生理的组织工程方法的生物修复固定转变。我们最近进行了组织工程软骨细胞移植促进腱-骨界面修复的研究,显示应用组织工程技术的生物修复固定优势明显。常江(中国科学院上海硅酸盐研究所生物材料与组织工程研究中心):生物材料科学是交叉学科,同时包括了生物和材料两个部分。但目前交叉的不够好,我认为责任主要在材料学家。因为医生是材料的使用者,而材料学家往往在实验室中闭门造车,所以我是来学习的。黄公怡(北京医院骨科):我们举办的这个高级论坛,应该是讨论和规范生物材料的使用,是具有导向性的。人工骨材料应当具备三个基本要素:第一是良好的相容性,包括生物相容性和力学相容性。第二是骨长入与骨融合的性能,临床上有时为了促进骨长入,像撒胡椒面一样都加入BMP,究竟这种“胡椒面”该不该加入?是值得探讨的。第三是支撑和恢复原始结构、恢复功能的问题。只有这三个方面都得到满足才是比较理想的生物材料。郑诚功(台湾阳明大学医学工程研究所):骨科常用的生物仿真材料或组织工程材料,除了考量其生物兼容性,更需要考量其结构的力学兼容性。人体的组织是动态代谢平衡,随着时间产生重建(remodelling)现象,用以修补的材料如果无法兼容于其受力环境,终究无法完成其修补的作用。人体受重力的作用而产生组织受力,修补的材料必须能够承受适当的外力,否则其它组织需要承受更多载荷而产生受力不平衡,以致于组织产生变性而失去其原有的功能。因此目前组织工程除了考量细胞、生长因子及支架(scafford)外,也考量在生物反应器(bioreactor)中培养组织以达到结构的力学兼容性。在座的各位骨科专家都有许多宝贵的临床经验。在现阶段骨科生物材料还大多是进口产品的情形下,非常容易受厂商的商业行为所影响,骨科植入物(implant)目前不论是材料本身,结构设计,或表面处理,在临床上都有各种不同的结果,其临床表现有很大一部份是与临床手术技术与观念有关。骨科材料再好,也需要放置得当,还有病人术后的配合,因此临床手术技术与观念的讨论是非常重要的。李子荣(北京中日友好医院骨科):我们进行的骨坏死修复的动物实验显示,加入人工骨(胶原纳米晶羟基磷灰石)及骨髓干细胞修复骨坏死有良好效果,提示人工生物材料加入自体骨髓干细胞修复骨坏死减压后缺损有较好的修复能力,为骨坏死保存自身股骨头的治疗开辟了前景。另外,采用人工生物材料(生物陶瓷、纳米晶HA及硫酸钙等)加入自体骨髓基质细胞对82髋ARCO2期及3期早期的非创伤性股骨头坏死(皮质类固醇、酒精)进行经股骨头颈灯泡状减压,自体髂骨加生物替代材料及分离的自体骨髓单核细胞植入的保存股骨头治疗,经1～4年随诊,二期的优良率在95%以上,三期早期优良率在70%左右。说明骨替代材料在骨坏死的修复治疗中有重要地位和广阔的前景,应加以研究提高。金大地(南方医科大学附属南方医院骨科):我认为生物材料在治疗小的骨缺损或洞穿性骨缺损时可以应用,疗效也确实,但是对于节段性大块骨缺损,迄今尚无有效方法,应加快研究。在Cage中植入生物材料,可起到临时的支持作用,但植入的骨量很少,国内长期的随访报告很少,因此远期融合率还不清楚。王满宜(北京积水潭医院创伤骨科):目前人工骨生物材料的使用集中在干骺端,因为其具有良好的骨传导作用,在临床中有大量的报告。但在骨干部位使用,我持保守态度。因为骨干部的弯曲应力(bendingstress)很大,人工骨在抗压应力方面有其优势,但在抗弯曲应力方面则很弱;其次,骨诱导作用一直不肯定。因此,在骨干部位使用应慎重。张伟滨(上海第二医科大学附属瑞金医院骨科):今后还会有更多的人工骨材料,关键是如何用的问题。是不是所有病人都需要植骨?在良性的骨肿瘤缺损中应用是比较可行的;对于骨不连的患者也是可以用的,一方面通过手术的方法启动了再愈合的过程,另一方面加入生物材料促进愈合。但是,有的医生为了加一点BMP,采用切开手术方式,破坏了血运,这违背了BO的概念。戴尅戎:新鲜骨折多数不用生物材料。很多人在骨质疏松性骨折时应用,但也有不同意见。目前比较一致的是对于椎体压缩骨折,在椎体成形中应用。还有在桡骨远端骨折时也可应用注射性材料。这种注射性材料可以是可吸收的,也可以是不可吸收的。但均涉及渗漏后导致并发症的危险。李明(第二军医大学上海长海医院骨科):在影响脊柱融合的诸多因素中,除了患者自身条件、植骨方式的选择、植骨床的制备,植骨材料的选择已成为其中最重要的因素。在植骨材料中,人工生物植骨材料有其特殊的优越性。众所周知,BMP可刺激间质细胞分化为成软骨细胞和成骨细胞,形成软骨和骨。但BMP在骨中的含量极低,提取和表达量均有限,使用高度纯化的BMP有被局部体液稀释带走的危险,因此与良好的载体相结合是未来研究的方向。目前性能较好的载体有硫酸钙、β-磷酸三钙(TCP)、多聚乳酸(PLA)、纤维蛋白胶(FS)、AAA骨、脱矿骨基质(DBM)、生物陶瓷。根据我在脊柱侧凸手术中的经验,现今应用于临床的医用硫酸钙颗粒+BMP(Osteoset)和去抗原牛松质骨+BMP等材料均有较好的效果,均能显著提高融合率,缩短脊柱融合时间。池永龙(温州医学院附属第二医院骨科):从临床的角度看,应用人工生物材料要注意病人的个体差异,不同年龄的患者可能有不同的情况;还要注意人工材料植入部位,不同的缺损位置有不同的要求;还要考虑骨折部位的软组织环境以及置入时间。归根到底,还是手术适应证选择的问题,掌握得好,会增进疗效,提高治疗效果。杨迪生(浙江大学附属第二医院骨科):应当强调掌握应用“人工骨”适应证的问题。小的缺损,比如小的骨肿瘤样病变治疗中是可以应用的,但缺损很大时不应当单独使用,结合自体骨与“人工骨”混合植入效果可能更好。讨论利弊,在椎体成形术中,短期效果很好,长期看效果不一定很理想,所以要一分为二。邱贵兴(北京协和医院骨科):现有生物材料有90余种,我们是否只跟着说明书走?我想我们骨科医生还是要学会选择。关于纳米材料,产品降解速度要合适,还能保持活性,我觉得这是个很难的问题。我们骨科医生不会研究活性和惰性的问题,我们关心的是怎么用,即适应证问题。至于纳米问题,不一定有了纳米技术就什么都是好的了。二、纳米技术的应用市场戴尅戎:目前纳米科技备受关注,是不是提到纳米就是好的?我想在座接触过纳米材料的同道,还有到会的材料学家可以进行讨论并给予解答。一种材料,到了纳米大小,会产生哪些本质和用途上的改变?马庆军(北京大学第三医院骨科):纳米是长度单位,还是结构单位与功能单位吗?人体的组织、器官与系统,哪些不是以纳米为单位的材料构成的?例如,一个骨单位即哈佛系统是结构单位,也是功能单位,它体现了骨的基本结构与代谢特征。骨单位是可以测量的,也是可以在显微镜下观察到的。骨的重建过程是在骨单位这一基本结构上进行的。如果用纳米材料,可否制造出具有生理代谢功能的骨单位?黄公怡:从概念上讲,纳米是长度单位,是微米(μm)的1/1000,而羟基磷灰石结晶一般为1～100μm,何以能分割该晶体到纳米级水平?骨基质的主要成份是胶原,何以使三螺旋结构的胶原能分割到纳米级水平?如能分割晶体及胶原,则物质的物理、化学性质必然已发生变化,已非原来意义上的骨组织和骨成分了,那么是什么呢?我认为实质上目前很难确定是否存在真正意义上的纳米材料。所以不宜再炒作和宣传所谓的“纳米骨材料”了。常江:实际上,早在一、二十年前材料学研究已经涉及到纳米,只是没有像现在这样受到关注。毫无疑问,纳米是长度单位,但不是所有的材料都可以做成纳米。某些物质小到纳米后,出现了许多独特的效应和特点。总体来讲,纳米材料目前在医学中应用还是很弱的,许多研究还处于初级阶段,确切的效应还没有明确的结论,还没有达到应用的阶段。薛庆云(北京医院骨科):纳米虽然是一个长度单位,但是现代科学发现,某些物质材料在纳米水平重新构建后会产生一些新的理化或生物特性。随着基础科学技术的发展,人类已可以在纳米级水平组建某些材料结构,这也是目前人们热衷于纳米研究的主要原因。虽然纳米技术在其他领域已取得了一定的成就,但在医疗领域,纳米技术的应用却不是某些新闻炒作的那样“指日可待”。目前在医学领域纳米研究主要集中在:(1)利用纳米技术改变蛋白分子结构,主要用于改变细胞受体结构和活性,或用于生物制药设计;(2)在改造细胞膜分子结构方面,可以改变细胞膜通道,从而调节细胞功能;(3)利用纳米技术进行人工材料的表面结构以及生物活性改造,改变材料表面的细胞和生物分子的亲和力和粘附性,以及在人工材料表面建造药物或细胞活性的控释系统。郑诚功:全世界对纳米技术都非常重视。在骨科,例如,羟基磷灰石在髋臼的臼杯(CUP)的磨削,容易产生溶解。而纳米技术在人工关节应用都是不错的。磨下的小颗粒产生骨溶解,如果小于一定单位如纳米,是否不会产生骨溶解,这是现在还在研究的,但目前还没有结论出来。戴尅戎:目前纳米技术在医学领域的作用比较明确的有:(1)作为药物载体;(2)作为基因的载体;(3)作为靶向给药的方法,比如在肿瘤治疗方面;(4)制作纳米生物材料,比如纳米陶瓷等;(5)用于材料的表面改性。三、生物材料的降解卫小春(山西医科大学附属第二医院骨科):人工生物材料我做过很多,但也有不好的病例。关键是降解时间问题。临床医生需要更好地了解人工生物材料的特性,还要注意掌握适应证。赵定麟(第二军医大学上海长征医院骨科):我们1997年就开始用Osteoset,发现3～6个月就吸收了。有的病人因为需要第二次开刀,使我们有机会看到应用Osteoset的情况,我们发现大约术后3个月就没有了。古老的硫酸钙变为一个商品是有好处的,但还是有一些问题的。比如,需不需要向其中加入抗生素?常江:降解是否匹配的问题。我们的材料制备、设计时,要考虑哪个范围是适合临床的降解速度。我们关心的是量化问题。是否可以根据患者的情况,提前预报判断出个体需要的降解速度?金大地:实践中,我发现国产原材料与进口的不一样。国产材料还是存在很多问题,诸如化学纯度不够问题,往往给化学合成带来问题,直接影响到生物相容性。国产材料的标准是什么?是不是国际上有统一标准?常江:说到这个问题,作为材料学工作者我很惭愧。但是材料的质量以我国的现有工业水平为基础的,生产高品质的国产材料是我们的目标和努力方向。郑诚功:生物材料的安全性和有效性是我们关注的。ISO是一个规范,我们的中华外科杂志上应该讨论生物材料的规范,帮助制定规范。生物材料降解得快则强度下降也快,所以材料可以从支撑载荷和不需要支撑载荷而区分为两个部分。两方面可以区分考虑。黄公怡:任何植入物降解时,其本身的物理强度都会发生改变,在降解最快速时期,物理强度可能最低。在骨改建的过程中,各个阶段的力学性质和强度都是不同的。植入物降解也不会例外,也是各个时期力学性能不同。我同意郑诚功教授的观点,根据临床需要,不同的部位要用不同的材料。如果作为一种充填性植入物,应当选择降解较快的生物材料;如果用作支撑性植入物,宜采用降解速度较慢,能维持8～12周的生物材料,以保持一定的机械强度和力学特性。卫小春(山西医科大学附属第二医院骨科):要充分考虑到人工材料降解的影响因素。比如年龄,藻酸盐植入不同年龄的病人,其降解速度也不一样。为什么有的儿童患者就很好,而别的病人不行?另外,要充分考虑到生物材料所处的环境,比如藻酸盐在软组织如肌袋中很快就降解了,在关节内很长时间也不降解。周跃(第三军医大学新桥医院骨科):从理论上讲,可降解的材料是最好的材料。但同时也带来问题,主要是降解的速度和成骨的速度不相匹配。我们希望材料的降解与成骨过程同步,但是成骨是从周边向中心,而材料的降解是同时降解,这就带来了问题。如果材料降解过快,成骨跟不上,则形成了纤维肉芽组织;如果材料降解过慢,超过了成骨的最有效期,阻挡了最佳的成骨时期,材料吸收掉后,则形成空洞。如果是块状的材料,应该是从周边到中心的分级降解,如同海浪一样,一浪推一浪。如果是混合的材料,应该是不同的颜色,医生在使用时根据需要,将不同颜色的材料摆放在不同位置。不同的环境会产生不同的降解时间,比如在椎间的植入物的成骨作用和椎板的成骨不同。放在椎体有可能不成骨,在椎板和横突间成骨则非常好。我是搞脊柱微创的,所以对可注射性的生物材料非常感兴趣。但是也有担心,材料在椎板和横突间是没有问题的,但不知道对于椎间成骨的性能怎样,其力学性质是怎样的?郑诚功:各个医院有不同的报告。不同的部位会有不同的结果,活动量很大和活动量很小的患者也会有不同的结果。目前只能说需要支撑的地方要求降解速度慢一点,不需要支撑的地方可以降解得快一点。要考虑不同年龄、运动情况以及患者体重。郭卫(北京大学人民医院骨科):在骨肿瘤手术填充骨缺损方面,根据我们的经验,人工生物材料对于较小的骨缺损效果很好,绝大多数病人骨缺损得到填充,而且有成骨。但是对于大的骨缺损效果不佳,原因可能是吸收速度和成骨速度不一致。在脊柱肿瘤方面,我们有两例的应用经验,都是不成功的。再有,人工生物材料应用的范围是用于肿瘤假体的袖口部分,国际学术界倡导复合固定,早期用骨水泥固定,晚期靠皮质外桥接。最好的是用长条形的骨包在袖口的部位,目前没有产品,我也没有体会。我们只做过颗粒状的填充,但目前还没有结论。四、外踝骨折的生物材料的力学相对应注意使用目的,在合理戴尅戎:大块致密的材料植入后,先有血管长入与材料吸收,然后才有新骨形成。由于材料吸收与骨形成之间的时间差,局部力学强度暂时下降,导致塌陷、移位等失败。而颗粒状人工骨植入后,血管由颗粒间长入,骨形成先于骨吸收,或两者同步进行,局部力学强度不断增加而没有暂时性下降。作为组织工程化骨的支架,如材料吸收过慢,将阻碍骨的替代过程,因而要求材料吸收与骨的形成和成熟同步,为新骨替代让出空间。还有一个概念是材料的失效时间,并不是降解完成后才失效,而是边降解边逐步失效。比如房梁,细到一定程度,木材还在,但已经坍塌了。降解至某一阶段力学性能明显下降,材料还存在但是力学性能已明显丧失。我们在讨论材料时更注重材料的有效时间,或者是失效速率。可降解材料不一定是吸收越快越好,吸收越快,降解产物在短时间内明显增加,在软组织少、吸收能力差的部位就容易出问题。内外踝骨折使用可降解螺钉固定,可以慢慢吸收,不用着急;大的整段骨缺损吸收太快肯定不行,需要吸收慢一些。因此就需要我们辩证地考虑我们的使用目的,是充填还是支撑?此外,在讲生物相容性的同时,应该考虑力学相容性,希望各位从理论机制和临床实际加以讨论。黄公怡:生物材料的力学相容性是容易被忽视的问题。植入物的刚度与弹性模量要与宿主骨组织的刚度与弹性模量相接近,否则级差太大会导致植入物的失败。如Kyphoplasly、Vetebralplasty,注入骨水泥较硬,周围椎体重度疏松,刚度很低,则导致周围骨的骨折危险增高近三倍。髋部转子间骨折内固定物可因骨质重度疏松而发生钉尖切割,穿透骨质导致内固定失败。所以,力学的相容性值得引起重视。马庆军:骨小梁是桁架结构,像脚手架一样。骨质疏松时,如果破骨吸收过快,骨小梁吸收了,则丧失了成骨细胞发挥作用的骨“表面”,不能成骨,所以桁架结构不能破坏。另外,骨细胞与哈佛管中的血管的距离不能太远,不能超过300μm,否则细胞间的联系丧失,营养不够,细胞容易死亡。所以考虑力学性能的时候,第一是桁架结构不能破坏,第二是便于细胞长入,距离不能太远。我们骨科医生应该对骨组织生理学有所了解,与材料学家或者工程师共同讨论这些问题。五、纯钛喷涂技术郭卫:关于喷涂的问题,国产肿瘤假体多采用钛喷涂。我们使用肿瘤关节钛喷涂的组织相容性比羟基磷灰石差很多,可能是技术性问题。赵定麟:是不是喷涂技术问题?我们发现纯钛喷涂没有问题。常江:同意是技术问题。薛庆云:界面不是可吸附不吸附的问题,只有一个亲和力的问题,如果亲和力好,何必让它吸收?原来放羟基磷灰石是因为骨与金属亲和性不好。后来采用纯钛喷涂,钛很稳定,最大的改进是表面形态的改变,做出一个类似小梁骨的粗糙面,使骨细胞吸附到上面。现在钛已经被一种新的金属——钽替代,钽的组织相容性比纯钛好的多,而且更稳定。六、