原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压91课件

原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血压

王士雯院士发生发展中的作用

原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见

的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、

危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类

死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关

心肌肥厚脑出血肾脏损伤原发性高血压(essentialhypertension,2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年

相比，患病率上升了31%

我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为

24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多种后天因素如：血压调节异常

RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮

功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大

量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所

致

EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核基因

血压调节机制

候选基因

肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素原;血管紧张素转(RAAS)换酶基因;肾素基因；醛固酮合成酶基因；血管紧张素II受体I儿茶酚胺/肾上腺素系统肾上腺受体;G蛋白

3亚单位基因；儿茶酚胺合成酶基因内皮细胞功能一氧化氮合酶基因；1内收蛋白细胞代谢胰岛素受体；高密度脂蛋白受体

目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始

关注线粒体基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原发性高血压发病中的作用mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13

种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生

中起着重要的作用既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发

生和发展密切相关

既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病

的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突

变可能影响血压的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.

mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%

YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关

WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNAWilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症

及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30

人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA

tRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可

能与EH的发生相关

WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

(A)收缩压；(B)舒张压

母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图

Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。

Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635

Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者

血压异常可能与mtDNA突变有关近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtEH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系

EH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者

相比具有显著的统计学差异成员血压正常者高血压者合计

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合计7727104

EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)

II

60.2

6.2175.515.080.0

11.5III46.35.8137.216.490.6

10.1IV23.3

2.9127.1

18.287.9

11.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长

ControlA4263G

永生淋巴细胞系倍增时间通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A42突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高

以及两者的结合增加，进而导致线粒体内

钙及膜电位的降低有关突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道

通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其他的突变，多数发生mtDNA

突变的患者具有EH母系遗传史并且符合

母系遗传的特点

tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其

tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者

tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者

tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者

ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911

tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者ZongbinLi,etal.Biochemica

tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构

tRNAIle在不同种属间的同源性分析tRNAIle在不同种属间的同源性分析我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变

的EH患者相比，发生突变EH患者的平均

发病年龄显著提前

tRNAIle突变的原发性高血压患者发病特征我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变

的

mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同tRNAGln突变的EH患者的血生化特征mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能tRNALys突变的EH患者的血生化特征tRNALys突变的EH患者的血生化特征tRNAMet突变的EH患者的心脏特征tRNAMet突变的EH患者的心脏特征tRNALys突变的EH患者的心脏特征tRNALys突变的EH患者的心脏特征通过既往研究以及我们实验室近期的实验结

果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原

发性高血压的发病，还与其进展密切相关小结纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性

氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的

有效防治提供新的作用靶点通过既往研究以及我们实验室近期的实验结

果可以看

致谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的所有EH患者和志愿者！致谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的解放军总医院老年心血管病研究所

王士雯教授

赵玉生教授

卢才义教授

朱海燕博士

李宗斌博士

刘昱圻博士

美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室李泱教授

王琳硕士

李帼英硕士

高玉玲护士长

张艳护士长

郑小琴护师朱庆磊副研究员

文毅硕士

朱梅博士

王浩博士

陈瑞主管技师

刘默晗主管技师管敏鑫教授阜外医院心血管内科刘丽博士解放军总医院老年心血管病研究所

王士

谢谢！谢谢！-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXoXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbJbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7J7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w