临床试验SOP-北京大学临床药理研究所

II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial随机盲法对照临床试验BlindRandomizedControlledClinicalTrial侯芳北京大学临床药理研究所1使用上市药物进行日常医疗对研究中新药(IND)进行临床试验作出安全有效性评价临床医师经过临床药理专业培训，获得结业证书临床药理医师参加临床药理基地组织的临床试验，积累本专业临床药理研究实践经验2名词释义药品（PharmaceuticalProduct）：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。试验用药品（InvestigationalProduct）：临床试验中用作试验或参比的任何药品或安慰剂。3

名词释义

临床试验（Clinicaltrial)：

指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。

试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。4名词释义

知情同意书（InformedConsentForm）：

是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

伦理委员会（EthicsCommittee,EC）：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织、其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5名词释义

药品不良反应（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

严重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。6名词释义监查员（Monitor）：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。稽查（Audit）：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符。视察（Inspection）：药品监督管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。7II期临床试验

PhaseIIClinicalTrial为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。8II期临床试验的目的确定试验样品是否安全有效与对照组比较有多大治疗价值通过试验确定适应症找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法9如何按照GCP要求进行临床试验执行《赫尔辛基宣言》，遵循伦理原则，熟悉审评法规，达到GCP指导原则中规定的伦理与科学两方面的要求。10如何进行II期临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICH－GCP）。3．伦理道德方面的考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。5．制定II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。6．建立确定临床试验质量的质控组织系统。11新药临床药理评价与临床试验规范II期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：

1《赫尔辛基宣言》2中华人民共和国《新药审批办法》

1985年7月1日发布执行，1998年修订。修订本于1999年5月1日由SFDA发布实施。

2002年12月实施《药品注册管理办法》。3中国GCP指导原则：1998年3月2日发布(试行)，修订版1999年9月1日由SFDA实施。4WHOGCP指导原则5ICH－GCP指导原则

应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国GCP与ICH－GCP。6新药临床研究指导原则12II期临床试验前应考虑的伦理原则1．应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理原则、GCP指导原则、SFDA注册要求。2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3．确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。4．临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5．治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。6．参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。8.应在试验前作好临床试验质量控制的准备。13我国GCP规定临床试验方案内容

我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。(3)进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.14我国GCP规定临床试验方案内容(续1)(5)病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。(6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进行的临床和实验室检查项目、测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、使用记录、递送、分发方式、储藏条件的制度。15我国GCP规定临床试验方案内容(续2)(10)临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。16我国GCP临床试验方案内容(续3)(16)评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验结束后的医疗措施。(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。(22)参考文献17临床试验设计(designofclinicaltrial)1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．安慰剂(placebo)5．病例选择标准(inclusioncriteria)6．病例淘汰标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)18临床试验设计(续)8．药效评价(assessmentofresponses)9．不良反应评价(evaluationofadversedrugreactions)10．病人签署知情同意书(informedconsent)11．病人依从性(patientcompliance)12．病例数估计(assessmentoftrialsize)13．病例记录表(casereportingforms,CRF)14．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结报告(finalreport)19新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。20新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析先假定A与B并无差别－－所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差——I类误差，用

值表示当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。21新药临床试验为什么必须设对照组？假阴性误差：统计学上允许不超过20％。用

值表示，1-

为把握度。若

=0.1，1-

=0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%；若

=0.2，1-

=0.8，说明A优于B的把握度为80%。22I类误差（假阳性误差，

）：

值常定为0.05；0.01。

愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差（假阴性误差，

）：

值常定为0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。新药临床试验为什么必须设对照组？23新药临床试验为什么必须设对照组？通常，

值定为0.05，

值定为0.2，已能满足统计学要求。由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。24临床研究病例数的估计(1)2002年12月SFDA发布的《药品注册管理办法》规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。最小病例数要求：

I期临床试验：20至30例。

II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。25临床研究病例数的的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

，

)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率

=一类误差（常定为0.05）

=二类误差（常定为0.10,1-

=0.90）26临床研究病例数的估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(

，

)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，

＝0.05，

＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578则n=27对照试验类型28对照药的选择阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。29安慰剂(placebo)1.安慰剂效应(placeboeffect)

(1)安慰剂的药理效应

剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰剂的不良反应

剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用

(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化30使用安慰剂对照的注意事项1.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。2.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。4.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。31随机化（Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有：掷币法随机数字法区组随机化--采用区组随机表32随机化（Randomization)区组随机表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BA