特殊人群乙型肝炎的管理

特殊人群乙型肝炎的管理

内容肿瘤患者HBV激活的预防乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理器官移植后HBV感染的预防和管理肿瘤患者化疗中HBV激活的预防提纲肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性HBV再激活的定义和诊断1975，Wands1HBsAg

阳性患者血清HBsAg

滴度增加;HBsAg

阴性和(或)HBsAb

阳性患者显示HBsAb

丢失伴随HBsAg

重现(血清回复转换)。2000，Yeo2细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎,伴随HBV-DNA水平明显增高，较基线水平大于等于10倍或绝对值达到1×109拷贝/ml排除其他感染,即可诊断为HBV再激活。1.Wands，Gastroenterology,1975,68(1):105-112.2.YeoW，JMedVirol,2000,62(3):299-307.化疗中HBV再激活的自然史化疗后时间（周）0481216202428323652100化疗甾体类固醇HBVDNA中性粒细胞减少恢复停用类固醇恢复急性肝衰竭坏死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑制免疫反跳Gadi

Lalazar,BritishJournalofHaematology,136,699–712发生HBV激活的原因肿瘤本身：恶性肿瘤(如淋巴瘤)本身即有免疫抑制的作用。化疗中药物影响：不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物(如环磷酰胺，甲氨蝶呤等)还是抗B（如利妥昔单抗）或抗T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能。化疗后：化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤。各类型肿瘤再激活发生率再激活定义：

HBVDNA>106c/ml

且ALT

40％13％13％20％13％051015202530354045HBsAg+ve患者中出现HBV再激活百分比(%)淋巴瘤GI肿瘤乳腺肺癌其它YeoWetal.JMedVirol2000;62:299–307.HBV再激活的后果无预防治疗预防性治疗RR降低95%CIPHBV再活动41-100%0-40%96%86-99%<0.0001肝衰竭24-100%0-28%91%85-95%<0.0001肝病相关死亡0-50%0%80%55-91%<0.0001停止化疗

11-20%2-6%79%60-90%<0.0001总死亡率6-100%0-35%61%38-76%<0.0001KatzetalinJViralHep2008;15:89-102HBV再激活的危险因素免疫抑制水平类固醇（常用于乳腺癌等肿瘤的化疗）细胞毒化疗（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤的化疗）利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的化疗）免疫功能重建撤除类固醇中性粒细胞减少症恢复血清病毒学与免疫学状态HBsAg及抗HBcHBVDNA水平HBeAg状态现症、潜伏、既往感染HBV，都可能在化疗中激活HBV2HuiCK，etal.Gast

roenterology，2006，131(1)：59-68.1Gut2005;54：1597–1603现症感染：化疗前HBVDNA>104/ml是HBV激活的独立危险因子HBeAg(+)也是高危因素之一1潜伏感染：HBVDNA检测不到。HBV以cccDNA方式存在，在一定情况下被激活

既往感染：HBsAg(-)而HBcAb(+)的肿瘤患者化疗后也可能出现HBV激活2肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性提纲控制HBV激活的三种治疗方法用药方法临床治疗方案预防性治疗1化疗开始前一周，结束后再治疗早期疗法1

当DNA上升，而ALT未上升前开始拉米夫定；每2周检测1次(ALT和HBVDNA)延迟干预2ALT等升高后再接受治疗1LauGKetal.Gastroenterology2003;

125：

1742–9.2YeoWetal.JClin

Oncol2004;

22：

927–34.预防用药优于早期疗法LauGKetal.Gastroenterology2003;

125:

1742–9.010203040

无肝炎发作生存率(%)020406080100010203040化疗开始后时间

无再激活生存率(%)早期疗法(n

=

15)p=0.002预防(n

=

15)预防(n

=

15)早期疗法(n

=

15)p=0.0012

急性肝衰020406080100化疗开始后时间

香港玛丽女王医院的30名HBsAg阳性NHL患者随机化研究(1:1)预防(n=15)化疗前1周开始拉米夫定，化疗结束6周后中止拉米夫定早期疗法(n=15)当DNA

,在

ALT前开始拉米夫定，化疗后6周中止拉米夫定,每2周检测1次(ALT和HBVDNA)周周预防用药优于早期疗法早期疗法的问题:无法预防所有肝衰/坏死

只适用于“最低风险”

无类固醇，细胞毒，抗-CD20基线HBVDNA阴性,，ALT

正常基线无纤维化（需活检）

昂贵HBVDNA监测费用高

对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有HBsAg+患者预防乙肝发作更经济，更安全的选择预防用药优于延迟干预

香港威尔士王子医院的258名HBsAg（+）化疗患者:NHL45人;乳腺癌81人;结肠癌67人;妇科肿瘤25人;肺癌13人，65人接受拉米夫定预防治疗,193人对照YeoWetal.JClin

Oncol2004;

22:

927–34.25%3%15%4%0%0%10%20%30%HBV-相关的ALT升高HBV-相关死亡中断化疗延迟干预组预防组0%预防用药优于延迟干预HEPATOLOGY,2008,47(3):844

-

853P=0.001P=0.001P=0.001P<0.001P=0.02314151295342000246810121416HBV复发率肝炎突发HBV复发+肝炎突发HBV复发+ALT10*ULNHBV复发+胆红素>1.5复发人数延迟干预组(n=26)预防组(n=25)此项研究比较的是在NHL患者中，分为预防性用药和延迟用药组。2组人数均为26人。延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断率HEPATOLOGY,2008,47(3):844

-

853三种治疗方法的比较降低HBV复发防止肝衰/肝坏死降低肝炎发生率和化疗中断率提高生存率成本预防性治疗可以可以可以可以相对低早期疗法不能不能不能不能昂贵延迟干预不能不能不能不能未知肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性提纲什么样的药物适用于预防HBV激发？多个HBV抗病毒指南推荐充分的循证医学证据明确的抗病毒作用卓越的安全性各项指南均推荐使用

核苷类药物预防化疗患者HBV激活时间指南对象用药开始时间剂量2005中国慢性乙型肝炎防治指南1接受化疗及免疫抑制剂治疗的HBsAg

阳性者核苷类药物化疗前1周100mg/每日2007AALSDGuideline2HBV携带者核苷类药物化疗或免疫抑制治疗的起始阶段100mg/每日2008APASL20083接受免疫抑制治疗和化疗的患者核苷类药物免疫抑制或化疗之前100mg/每日2008NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南4HBsAg阳性患者核苷类药物化疗前4周100mg/每日2009EASL20095接受化疗及免疫抑制剂治疗的HBsAg

阳性者核苷类药物化疗开始-1.2005年中国慢性乙型肝炎防治指南2.2007年AALSD慢性乙型肝炎治疗指南3.2008APASL4.2008NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版）5.EASL2009核苷类药物预防肿瘤化疗HBV激活的临床收益改善肝功能降低激活率或肝炎发生率降低化疗中断率降低死亡率核苷类药物预防化疗中HBV激活：

改善肝功能，降低HBVDNA水平BritishJournalofHaematology,2001,115,58-62治疗后，HBVDNA和ALT水平都出现了明显的下降趋势翔实的循证医学证据充分表明：

核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率研究类型治疗组对照组疗程激活率或肝炎发作率JangJW（2006）随机对照试验3637TACE开始～结束后1年2.8%vs

29.7%P=0.002YEO(2005)非随机历史对照试验1621化疗前～化疗后8周0%vs

28.6%P=0.027YEO(2004)非随机历史对照试验3161化疗前～化疗后8周6.5%vs

31.1%P=0.008Idilman(2004)非随机历史对照试验810化疗开始～结束后1年(0/8)vs

(5/10)Yeo(2004)非随机历史对照试验65193化疗前～化疗后8周4.6%vs

24.4%P<0.001RossiG(2001)前瞻性队列研究20-化疗开始～结束后1个月1/20核苷类药物预防化疗中HBV激活

预防疗法可降低激活率1.Chiun

Hsu,et

al.HEPATOLOGY2008;47:844-853.2.YeoW,UseoflamivudinetopreventhepatitisBvirusreactivationduringchemotherapyinbreastcancerpatients.BreastCancerResTreat.2004;88:209-15.3.YeoW,LamivudineforthepreventionofhepatitisBvirusreactivationinhepatitisBs-antigenseropositivecancerpatientsundergoing

cytotoxicchemotherapy.JClin

Oncol.2004;22:927-934.4.YeoW,PreventionofhepatitisBvirusreactivationinpatientswithnasopharyngealcarcinomawithlamivudine.AmJClin

Oncol.2005;28:379-84.P=0.001P<0.001P<0.001P=0.027对照组预防组56.00%31.10%28.60%24.40%04.60%6.50%11.50%0%10%20%30%40%50%60%淋巴瘤乳腺癌鼻咽癌多种肿瘤激活率核苷类药物预防化疗中HBV激活

预防疗法可降低化疗中断率1.CANCER2006,106(6):1320-13252.YeoW,UseoflamivudinetopreventhepatitisBvirusreactivationduringchemotherapyinbreastcancerpatients.BreastCancerResTreat.2004;88:209-15.3.YeoW,LamivudineforthepreventionofhepatitisBvirusreactivationinhepatitisBs-antigenseropositivecancerpatientsundergoing

cytotoxicchemotherapy.JClin

Oncol.2004;22:927-934.4.YeoW,PreventionofhepatitisBvirusreactivationinpatientswithnasopharyngealcarcinomawithlamivudine.AmJClin

Oncol.2005;28:379-84.P=0.001P=0.006P=0.0029P=0.045对照组预防组37.10%45.90%67.70%34.60%10.00%16.10%18.80%15.40%0%10%20%30%40%50%60%70%80%淋巴瘤乳腺癌鼻咽癌多种肿瘤化疗中断率核苷类药物预防化疗中HBV激活模型

预测预防用药的收益核苷类药物预防性治疗所有HBsAg阳性患者如不进行预防性治疗，则每5名(95%=4-8)患者中，就可能发生1例HBV激活。如不进行预防性治疗，则每38名(95%=21-282)患者中，就可能发生1例HBV激活导致的死亡。JClin

Oncol2004，22:927-934.核苷类药物预防性治疗，能够避免上述HBV激活和死亡！肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活临床实践证实核苷类药物定具有很好的安全性和耐受性提纲肿瘤化疗患者需要更好的安全性保证核甘类药物治疗慢性乙型肝炎患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似1研究表明，即使是肿瘤患者亦可以良好耐受核甘类药物，未发现拉米夫定治疗相关性不良事件2LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.ChinJHepatol，2006，13（5）：382-383预防恶性肿瘤化疗患者HBV激活的策略BarclaySetal.JClinVirol2008;41:243–54.对所有需化疗的患者进行血清HBsAg和抗HBc筛查HBsAg(+)HBsAg(–),抗HBc(+)*HBsAg(–),抗HBc(–)HBVDNA检查HBVDNA>2,000IU/mlHBVDNA<2,000IU/ml无需预防治疗考虑长期治疗，而非预防治疗有HBV再活动的危险。于化疗开始前7天开始拉米夫定100mgQD，直至化疗后3-6个月密切监测利妥昔单抗含类固醇的化疗方案小结免疫抑制治疗诱导HBV再活动，可致发病和死亡需要在免疫抑制治疗之前就应给予抗病毒治疗，早期预防免疫抑制患者的抗病毒治疗不仅需要有效抑制病毒，而且因为患者免疫力低下，所以需要使用更安全的药物乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理AASLD指南对HBsAg(+)慢性肾病患者

乙型肝炎的管理基线评估HBsAg水平基线HBVDNA>2000IU/mL基线HBVDNA<2000IU/mL免疫抑制治疗或化疗开始时给予拉米夫定预防性治疗治疗至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月治疗至达到与免疫正常患者相同的终点HBsAg+ve评估HBVDNA水平LokASandMcMahonBJ.ChronichepatitisB.2007,45(2):507-39肾移植患者乙型肝炎的管理基线评估HBsAg和抗-HBcHBsAg–ve:抗-HBc+ve

或-ve失代偿性肝脏疾病HBsAg+ve检查抗-HBs滴度<100IU/ml>100IU/ml开始每4周检测1次ALT,&HBVDNA后改为每3个月检测1次Barclayetal,J.ClinVirol2008;41:243考虑加强针/免疫接种无常规预防:每4个月检测1次ALT,如果ALT升高则检测HBsAg&HBVDNA肝/肾联合移植进行评估移植前评估:ALT,HBVDNA、肝活检

(或非创伤性评估)若无治疗的直接指征

尸体移植:在移植时开始服用核酸类似物进行预防活体捐献者移植:移植前4-6周开始服用核酸类似物进行预防各国HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较中国亚太地区美国欧洲治疗前筛查所有患者所有患者HBV感染高危者/开使抗病毒治疗时间免疫抑制/化疗前1周免疫抑制/化疗前免疫抑制/化疗同时肝炎复发时首选药物拉米夫定拉米夫定疗程≤12个月者：拉米夫定或替比夫定疗程>12个月者：阿德福韦或恩替卡韦拉米夫定抗病毒疗程根据患者病情决定至治疗结束后至少12周基线HBVDNA<2000IU/L者，至免疫抑制/化疗结束后6个月基线HBVDNA>2000IU/L者，至免疫正常者相同的终点/小结核苷类药物可有效预防和治疗HBsAg(+)肾移植患者肝炎复发各国CHB治疗指南对HBsAg(+)免疫抑制治疗患者均推荐首选拉米夫定预防性治疗器官移植后HBV感染的预防和管理在HBsAg+候选者中预防再发潜在的拉米夫定耐药者的预防治疗移植后再发肝脏移植患者中CHB的管理病因累计生存率UNOS数据库(n=20,880)1983NIH共识会议声明:“HBV不是肝脏移植指征”因CHB进行肝脏移植

原有结果亚太地区因CHB进行肝移植的增长势头Australasia,HongKongandChinaTransplantRegistriesIVHBIGSamuel,1993VeryhighdoseIVHBIGTerrault,1996拉米夫定Perrillo,2001高剂量HBIG+拉米夫定Markowitz,2000无预防因CHB进行肝移植:

乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)移植后月数极高剂量IVHBIGHBV再发风险%当前方案高剂量IVHBIG澳大利亚方案低剂量IMHBIG清单拉米夫定仅当PCR(+)仅当PCR(+)移植后拉米夫定HBIG立即长期目标[抗-HBs]所有长期10,000IU/日x710,000IU/月>250IU/ml所有长期800IU/日x7800IU/月nil费用第一年长期USD75-120KUSD50KUSD7-10KUSD6K管理方案比较低剂量IMHBIG+拉米夫定:再发HBV的预防

5人再发均发生YMDD变异均服用阿德福韦酯

4人补救1人死亡(移植物衰竭)GaneE.Gastroenterology2007.4%移植后年限再发HBV比例有风险患者数低剂量IMHBIG+拉米夫定:移植后生存率0.50.60.70.80.91.020名OLT后死亡

再发HBV(1)

再发HCC(10)

op内

(1)op后脓血症(3)PNF(1)GVHD(2)

再新发癌症

(1)其他(1)P<0.0179%94%95%87%无HCC(n=85)HCC(n=62)85

83

80

6959

5138

2462

56

48

4435

2820

9有风险患者数无HCCHCC1

2

3

4

5

6

7移植后年限累计患者生存率92%88%GaneE.Gastroenterology2007.37名HBsAg+移植者拉米夫定+HBIG>OLT1年后移植(OLT)(1)

拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防(移植后1年开始)18/18生存0/18再发19/19生存0/19再发拉米夫定+ADV拉米夫定+HBIG18个月f/u

中位数ANLTRG,2007N=4待定N=20移植N=1改善从列表剔除N=2进展从列表剔除

费用=USD5000每年27名HBsAg+列入OLT的患者ADV+

拉米夫定20/20生存0/20再发f/u12个月ADV+拉米夫定(