自身免疫性肝病的诊治进展

自身免疫性肝病的诊治进展医院内科自身免疫性肝病自身免疫性肝病(AILD)是一组由异常自身免疫所介导的肝胆系炎症疾病。主要包括：自身免疫性肝炎(AIH)原发性胆汁性胆管炎（肝硬化）(PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)等。2自身免疫性肝病分类肝实质损害：自身免疫性肝炎（AIH）胆管损害：原发性胆汁性胆管炎（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性胆管炎（AIC）IgG4相关性胆管炎（IAC）肝实质+胆管损害：重叠综合征（OS）3自身免疫性肝病损伤部位4自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)自身免疫性肝炎系一种原因尚未明、诊断标准尚未统一的肝脏炎症性疾病，女性患者较为多见（尤其是14～40岁的女性），以肝细胞损伤为主要特征，血中发现各种自身抗体和高丙种球蛋白血症。5自身免疫性肝炎发现历程1947亚急性肝炎1948–51慢性活动型肝炎（年轻女性，免疫球蛋白高）1956狼疮样肝炎1957激素治疗有效1963-65发现SMA和ANA1965命名：自身免疫性慢性活动性肝炎1968激素治疗2年有效1973-89发现LKM及多种自身抗体，提出AIH分型1993国际自身免疫性肝炎协作组成立，提出AIH标准

1999修订后AIH标准2008简化AIH标准6AIH特点免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见(4:1)激素治疗有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4977AIH免疫机制DiegoVergani.SeminImmunopathol(2009)31:421–4358AIH的临床表现症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等9AIH的自身抗体自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）10AIH的自身抗体11自身免疫性肝炎的分型12AIH的病理变化特点界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变13AIH的病理14AIH诊断诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，

ANA，SMA或抗LKM1成人

1：80,

儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA）阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，无结节等15AIH诊断排除诊断：排除遗传性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁排除病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排除酒精性肝病：酒精摄入<25g/d排除药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史1617AIH诊断积分系统(1999)无特征性组织学改变AMA阳性肝毒性药物甲肝抗体IgMHBsAgHCVRNA其他病毒肉芽肿、铜铁异常、胆管损害，脂肪变等AKP：ALT>3酒精摄入>60g/dIgG1-1.4倍ANA，SMA或LKM-1，1：40无肝毒性药物暴露女性AKP：ALT1.5IgG1.5-2倍ANA，SMA或LKM-1，1：80酒精摄入

25g/d伴发免疫疾病抗SLA/LP，ASGPR，LC-1对糖皮质激素完全应答IgG>

2倍ANA，SMA或LKM-1，>

1：80无病毒标志物界面性肝炎缓解后复发-5-2-3-4+1+2+3确定性诊断积分>15分（治疗前）

>17分（治疗后）可能性诊断积分>10-15分（治疗前）

>12-17分（治疗后）排除诊断积分

10分（治疗前）

12分（治疗后）1818

IAIHG建立的简化AIH诊断积分系统变量标准分值备注ANA或SMA

1:401分ANA或SMA或LKM-1或SLA

1:80

1:40阳性2分*多项同时出现时，最多得2分*IgG

正常值上限

1.10倍正常上限1分2分肝组织学符合AIH典型AIH表现1分2分界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现排除病毒性肝炎是2分总积分的解释

6分：AIH可能

7分：确诊AIH19HennesEM,etal.Hepatology2008,48;169-176192021原发性胆汁性胆管炎

PrimaryBiliaryCholangitis(PBC)进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMA－M2），抗核蛋白抗体（SＰ100）,抗核包膜蛋白抗体（GP210）ALP，GGT升高女性多见(6~22:1),40~65岁早期无黄疸，无肝硬化HeathcoteEJ.ManagementofPBC.Hepatology2000;31:1005-101322PBC发现历程1851Addison和Gull描述“皮肤黄色瘤样”1892Hanot报道“肝硬化伴皮肤瘙痒”1950Ahrens首次提出了“原发性胆汁性肝硬化”名称1959SheilaSherlock42例典型PBC临床特征1965Walker等发现AMA1965Rubin首先描述“非化脓性坏死性胆管炎”1967Schemer描述PBC四期病理1972Douglas和Pinlayson发现PBC遗传背景1990UCDA治疗PBC2000PBC诊治国际指南发布2010

PBC新指南发布2015PBC中的C由“cirrhosis”改“cholangitis”2017EASLPBC新指南发布23PrimaryBiliaryCirrhosisHepatocyteBileductsFlorid,non-suppurativecholangitisCholestaticenzymepattern AP,gGT Autoantibodies

AMA(M2)

24EASLPBCguidelines20172526PBCDCTBBDYYYYWorldJGastroenterol2003,9(6):1352-5humanizedM(2)autoantigenJClinImmunol2008;28(5):520-7

granulysinClinExpImmunol2007;149(2):335-43CD11c(+)hepaticdendriticcellsClinExpMed2008;8(1):1-8TRAILClinExpImmunol2009;156：217-225

Th17ClinExpMed2009;DOI10.1007AICDHepatobiliaryPancreatDisInt2006;5(1):129-132HLAallelespolymorphismJGastroenterolHepatol2005;20(2):249-255vitaminDreceptorpolymorphismsExpMolPathol2009BlysregulationClinBiochem2009;42:387-399

BLySinmultiplemyelomaJClinLabAnal2007;21(3):183-7.BLySinSLEClinBiochem2006;39(12):1131-1137BLySreceptorsmRNAinSLEHepatobiliaryPancreaticDisInt2003;2(2):290-294ELISAM2WorldJGastroenterol2003;9(9):2128-2131M2inasymptomaticchineseWorldJGastroenterol2005；11(26):4108-4110Chlamydiapneumoniaeinfection

ClinExpMed2009;DOI10.1007animalmodelWorldJGastroenterol2008;14(21):3328-37AgPBC的临床表现乏力(61%)皮肤瘙痒(54.3%)黄疸(41.5%)右上腹痛(40%)口干(56.4%)肝大(60.6%)脾大(44.7%)462例中国PBC病人临床表现姚定康，实用肝脏病杂志，2013，16（2）：105-107272829AMA的自身抗原BCOADC-E2PDC-E2OGDC-E2PDC-E1/E3BPM1M2M3M4M5M6M7M8M9AMA/M2高滴度，无症状/生化异常，强烈提示为PBC。AMA滴度及类型与PBC临床病情无关。药物治疗及肝移植成功后，血清AMA不消失。极少数患者（<5％)为AMA阴性的PBC。30M2autoantigensBCOADC-E2PDC-E2OGDC-E2PDC-E1/E3BPM1M2M3M4M5M6M7M8M9PDC-E288.595BCOADC-E271.253～55OGDC-E223.139～88BPO100Antigen+veinChinese+veinCaucasiaBPOJiangXH,HepatobiliaryPancreaticDisInt2003;2(2)290-294JiangXH,WorldJGastroenterol,2003,9(6):1352-5抗线粒体抗体及分型（AMA）AMA最早在原发性胆汁性肝硬化患者中用免疫荧光法（滴度＞1：40）发现。有9种靶抗原（系含氧脱氢酶多酶复合体的成分）M1-M9。抗M2抗体的特异性及敏感性均最好（PBC达96%）。抗M4可能与病情有关。抗M8为PBC特异性抗体。抗M9与早期PBC有关。31抗线粒体抗体（AMA）针对M1:梅毒100%，SLE50%，其他风湿病5%～15%；针对M3:药物性狼疮100%；针对M5：胶原病；针对M6：药物性肝炎100%；针对M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此种抗体特异性更差。32两种主要的抗核点抗体抗Sp100抗体抗早幼粒细胞性白血病(PML)抗体SP10033抗核点抗体SP100抗Sp100抗体是PBC特异性自身抗体,其靶抗原Sp100为可溶性酸性磷酸化核蛋白.大约20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白该抗体在PBC中特异性约为97%,其敏感性为30%34两种主要的抗核点抗体约90%的PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗Sp100抗体,两者具有相同的敏感性和特异性出现抗Sp100抗体和抗PML抗体的PBC患者病情进展快,预后较差35抗核包膜自身抗体对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值的抗核包膜(被)蛋白抗体主要有:抗gp210抗体、抗P62抗体、抗核板素抗体、抗核板素联合多肽抗体和抗核板素B受体。36GP210特异性高达99%,敏感性可达10%-41%抗gp210自身抗体出现在有明显的胆汁淤积和严重的肝功能损害患者中,提示其疾病的预后不良37PBCScreenELISANuclearrimgp210nucleardotsp100AMA+targetsmembersoffamilyof2-oxo-aciddehydrogenasecomplexes(PCD-E2,OGDC-E2,BCKD-E2)DualIgG&IgAconjugate38PBCScreenPerformanceon1175patientsfromMultipleCenters(Liu,Normanetal,2010)PBCpatients:1175IndividualswithoutPBC:1232 healthycontrols(624),AIH(281),PSC(77),HBV(91),HCV(98),otherliverdiseases(31),otherinfectiousorautoimmunediseases(30)JAutoimmun.2010Dec;35(4):436-42.39PBC特异性自身抗体在不同疾病组中分布Cut-off:27.8/25.0UCarea:0.9212Sensitivity:83.8%Specificity:94.7%40PBC的病理变化特点慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏淋巴细胞，浆细胞浸润小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成肝细胞羽毛状变性肝纤维化和肝硬化41病理分期I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成IV期：肝硬化4243Floridductlesion伴界面性肝炎444445PBC的诊断血清AKP升高排除其他肝病包括酒精和药物肝胆影像学检查以排除胆管阻塞AMA，ANA，ASMA考虑肝活检，特别在AST

5ULN或AMA？LindorKD,etal.Hepatology2009满足下列3项中的2项，可诊断PBC:胆汁淤积的生化学表现（AKP升高）AMA阳性非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏4646PBC治疗熊去氧胆酸，是目前有效的治疗药物。对症处理：如瘙痒使用消胆胺，骨质减少使用维生素D、钙剂、降钙素、氟化钠、雌激素或（和）二磷酸盐。有脂溶性维生素缺乏者使用维生素A、D、E、K。有高脂血症和黄色瘤使用消胆胺或帕伐他丁。脂肪泻者补充中链脂肪。47PBC治疗肝移植可消除免疫性破坏的靶目标，具有根治意义；进展型原发性胆汁性肝硬化首选，适应症包括血清胆红素超过144mmol/L(8.5mg/d)；有失代偿性肝病证据(如食管静脉曲张出血,硬化剂或套扎治疗无效,顽固性腹水和肝性脑病)患者；有严重疲劳或瘙痒或骨质疏松者48熊去氧胆酸UDCA出现以前自然史（1990年前）无症状患者10年生存率为50%-70%；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为5-8年。有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短于无症状患者16年的平均生存时间。49熊去氧胆酸UDCA出现后自然史（1990年以后）早期PBC患者长期服用的UDCA反应良好生存率与正常人群相似治疗1年内ALP降低大于40%或降至正常值50熊去氧胆酸UDCA出现后自然史（1990年以后）PBC患者UDCA应答不良生存率较正常人群减少51难治性PBC的内涵与外延难治性PBCUDCA应答不佳的PBC"refractoryPBC"52布地奈德(Budesonide)盐酸丁地松,糖皮质激素的新型回肠控释片，全身副作用较轻微9mg/d,6mg/d对肠道及肝脏免疫疾病疗效好新剂型——布地奈德MMX®（采用多矩阵缓释系统给药（MMX）技术将布地奈德在整个结肠内释放）536-乙基鹅去氧胆酸(OCA)PBC的新型药物FXR激动剂（INT-747）OCA是近十年来研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，研究显示它是治疗PBC确实有效的单药。尽管UDCA是被批准的PBC治疗的唯一药物，但是患者的个体差异也会出现UDCA疗效欠佳，OCA的诞生，可能会为PBC的治疗开启一另扇新的大门。

5455贝特类降脂药贝特类降脂药是过氧化物增殖体激活受体（PPAR）α的配体，能有效地降低血脂及升高HDC-L的作用。贝特类药物可通过激活PPARα增加MDR-3的表达、诱导其糖蛋白的表达，使磷脂分泌到胆汁并与疏水胆汁酸形成胶团而对胆管上皮细胞起保护作用，减轻PBC患者肝胆管的炎症。贝特类降脂药通过激活PPARα受体，抑制NF-κB活性，减少单核细胞与内皮细胞的黏附等机制发挥其抗炎作用。56PBC的治疗PBC的备选治疗和辅助治疗莫西普利（moexipril）甲氨蝶呤（methotrexate）硫唑嘌呤（azathioprine）四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate）未来的治疗前景法尼酯X受体激动剂（FXR）小分子抑制剂:CXCL10单克隆抗体、抗IL-12/IL-23、抗CD80、抗CD20单抗王倩、姚定康.临床肝胆病杂志，2014;30(5):462-4655758原发性硬化性胆管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)男性胆汁淤积表现自身抗体：抗中性粒细胞抗体（ANCＡ）B超：肝内外胆管狭窄，闭塞ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。59PSC临床表现黄疸ALP，GGT升高自身抗体阳性：ANCA（60～90％）60％伴有溃疡性结肠炎60PSC检查特点内镜逆行性胆胰造影（ERCP）、或经皮肝式胆管造影（percutaneoustranshepaticcholangiogram，PTCA）胆管呈不均匀节段性扩张或狭窄、枯枝状及残根状改变；CT、腹部超声检查胆管扩张血生化检查：肝酶（ALT/AST）轻度异常，胆管酶（ALP/GGT）明显异常。61ERCP62PSC鉴别诊断6364PSC的诊断多发于中青年男性，70%左右的患者合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。诊断主要依靠典型的ERCP改变。PSC的主要诊断依据：（1）临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；（2）血清生物化学改变（ALP升高）；（3）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间且呈串珠状改变）；（4）除外其它引起硬化性胆管炎的病因。65PSC的治疗

对于PSC至今尚无根治方法；对于终末期肝硬化上消化道出血等并发症的处理同肝硬化的治疗。

特效药物治疗：

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic

acid，UDCA)：熊去氧胆酸(UDCA)有利胆的作用，能增加胆汁分泌，增加胆汁酸依赖性胆汁流，提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量。66PSC其他治疗抗生素：PSC只在出现继发性胆管炎时，才考虑应用抗生素治疗，宜选用肝脏毒性小且易于从胆道排泄的药物有报导：甲硝唑、氨苄西林、头孢哌酮。其他治疗：内镜治疗：

气囊扩张：经内镜放入球囊于狭窄的胆管减压引流经内镜放置支架：ERCP+胆管支架外科治疗治疗：胆道引流术、肝移植。67其他特殊类型自免肝IgG4相关性胆管炎重叠综合征68IgG4相关性胆管炎（IAC）IAC是一种皮质激素应答性硬化性胆管炎，

其免疫发病机制尚不清楚。与PSC不同，

IAC主要发生于老年病人，如果免疫抑制治疗有良好的应答，则长期预后较好。69IgG4相关性胆管炎IAC的诊断：胆管造影有典型的硬化性胆管炎的表现，同时（1）有自身免疫性胰腺炎（AIP）/IAC

的组织学特点；（2）有AIP的影像学发现和IgG4

升高；（3）符合两项生化学、组织学或影像学诊断标准，同时对4周的皮质激素治疗应答良好，使得可以取出胆道支架而不出现阻塞性胆汁淤积的复发，血清肝功能检测<2×ULN。70重叠综合征（OS）对于同时具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和AIH重叠综合征。

71PBC-AIH重叠综合征（巴黎标准）PBCAIHChazouilleresOetal.,Hepatology1998;28:2963项中各具备2项Beuers&Rust,SeminLiverDis2005;25:31110%CzajaAJ.Hepatology1998;28:361ALP>2xULNorGGT>5xULNAMA+

旺炽性胆管病变72ALT>5xULNIgG>2xULNorASMA+

中重度界面性肝炎72病理诊断的难点女59岁上海人73病理诊断的难点74胆汁淤积性肝病的临床路径EASLPBCguidelines201775自身抗体AIHPBCPSCAIC

一般自身抗体

ANA

抗SMA80%20%~30%20%