药物共晶的合成策略和表征技术

药物共晶的合成策略和表征技术

在药物开发过程中，应仔细考虑药物的性能参数和临床药物的要求，并选择最佳固体形式。这是因为活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)的不同固体形态，如药物多晶型、盐类、无定形和共晶等，会导致其物理化学性质存在较大差异，对药效及药理毒理作用产生深刻影响。因此，医药行业工作者在对药物的研究进程中，确定和选择药物最佳固体形态是至关重要的一步药物共晶的晶体工程学为药物的晶型设计提供了更广阔的空间，将超分子化学的概念引入了药物分子的设计中现在，有很多采用晶体工程对已上市药物进行再研究的报道，如卡马西平、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等药物共晶体系中各组分间相互作用的影响追溯药物共晶的本质，它实际上是一个由超分子自动组装起来的体系，是动力学、热力学及分子识别这三方面相互平衡的结果。在这个自组装进程中，共晶体系超分子网络的产生会很大程度地受空间效应和分子间相互作用的影响，进而影响晶体的组成。在药物共晶体系中，不同组分分子之间的重要相互作用有π-π堆积、范德华力、卤键及氢键等。在共晶的研究中，氢键是最具影响力的超分子作用力，这是因为它在该体系中保有较好的方向性和饱和性，并且成键后大多强度较大。当前，大多数药物共晶是通过氢键作用形成的制备方法分类将药物共晶的制备方法进行分类，根据两组分在合成时的形态可分为固体法及溶液法。其中，固体法是指API与CCF在制备过程中均是固体，主要有研磨法和熔融法等；而溶液法是指这2个组分在制备过程中均为流体状态，有溶剂蒸发法、反应结晶法和混悬结晶法等。现已出现多种药物共晶的筛选及制备方法，以研磨法及溶液法最为常见湿法研磨法研磨法即通过外界的机械力让两组分之间形成分子间作用力，结合成共晶。该法包括2种不同的技术手段由此，延伸出另一种加入液体辅助研磨的方法，又称湿法研磨，该法在药物共晶的筛选及制备中较为常见熔融结晶法不需要加入溶剂，通过将API与配体加热至熔融，随后缓慢冷却至室温获得共晶。该法不会产生溶剂化物，但熔融结晶过程缺少剪切力，混合效果不佳。通常需要对成品进行研磨，加强混合效果，但研磨过程中也可能出现无定形。溶液结晶法对药物共晶性的影响溶液法相较于固体法的优势在于既可得到用于单晶测定的完美晶体，还能用于大批量制备高纯度共晶。溶液结晶法能成功制得共晶的一个前提条件是：在溶剂中API和CCF之间的作用力要比API或CCF各自间的作用力更强。在溶液中制备共晶会出现2种情况，一种是API与CCF分子的溶解度相近，另一种是溶解度相差较大，常需根据不同的溶解度情况选择不同的溶液制备共晶制备方法优化目前，一些新兴制备方法，如热熔挤出(hotmeltextrusion，HME)本文归纳了各共晶制备方法的优缺点(表1)，可需根据物系特性选择适宜的制备方法。药物共晶表征晶体工程策略所制得的样品，可通过一系列表征技术来判断是否形成共晶，并测试其理化性质。常用的表征技术有粉末X射线衍射(PXRD)、单晶X射线衍射(SCXRD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、拉曼光谱、扫描电镜(SEM)等。此外，在近几年的研究中，固态核磁共振技术(solidstatenuclearmagneticresonance，SS-NMR)与太赫兹技术等也逐渐被应用。SCXRD和PXRD是表征物质及控制质量不可缺少的手段，二者分别用于表征完美晶体及粉末。PXRD发展较早，在药物共晶表征中用来判定一些未知的物质。通过将测试得到的数据和数据库中收录的标准数据比较，从而对药物进行定性分析。SCXRD是共晶表征技术中具有权威性和精确性的方法之一，常用来明确晶体结构中的空间排列等特性信息，还可用来得到原子间的键长、键角等数据。NOONAN等通过SCXRD技术准确分析了咪唑吡啶类抗疟药先导物的几种新超分子产物的结构热分析是表征药物共晶热性能的常用手段之一，通过观察物质在加热过程中的变化特点来鉴别药物原料及药物共晶。近几年，DSC还被用作快速筛选共晶的工具。本课题组在盐酸小檗碱共晶的制备过程中，利用DSC来判断是否形成共晶及形成的共晶是否为纯相。BRUNI等还用DSC定量分析了那格列奈-苯甲酰胺共晶的物理化学性能红外光谱法可用于药物共晶样品的定性分析，当各组分结合形成共晶后，其官能团的特征吸收峰会相应地发生偏移，以此可鉴定是否形成共晶。如，DASILVA等用红外光谱法鉴别了抗艾滋病药物拉米夫定与扁桃酸的多组分晶体结构的特性SS-NMR是一项以固态样品为测试对象的分析技术，可反映出无法在溶液状态进行检测(如石墨烯、分子筛)或者结构信息在液体状态下将消失或转变(如多晶型药物、纳米材料)的物质的结构信息太赫兹时域光谱是最新的电磁波谱技术，太赫兹波段位于微波和红外辐射之间，属于远红外波段，频率范围为0.1～10THz，与大部分有机分子及基团的振动和转动能级之间跃迁的能量大致相当。太赫兹时域光谱具有无损、快速检测、信噪比和灵敏度高等优点共晶技术的应用理化性质及生物利用度是判断API是否能顺利应用于临床的重要因素，因此受到药物研究者的广泛关注。共晶技术的使用除了可改进药物的稳定性、熔点、溶解度、溶出速率及生物利用度等外，还可改善原料药的流动性、可压缩性等其他基本性质。因此，药物共晶的性质研究对于原料药的发展具有重大意义，下面将对一些关键性质进行描述。晶体网格内分子的性质熔点是固体最基本的物理性质之一，在固体药物开发进程中也是尤为重要的一个考虑因素。药物晶体的熔点很大程度上受到晶体网格内分子的对称性、构象自由度等的影响，并且与其稳定性、溶解度等性质间还存有一定的关系。大量学者研究了共晶熔点与单组分的变化关系以及在一系列共晶中是否可对熔点进行预测和调整等AAKERÖY等以在研发药物共晶过程中应严格控制熔点，通常共晶熔点会在API和CCF这两组分熔点之间，如阿魏酸-烟酰胺降低溶解度及溶出速率药物溶解后才能被人体所吸收，若溶解后的浓度低于有效浓度，则会导致疗效不佳。候选药物在研发阶段因水溶性差便惨遭淘汰的比例高达90%。因此，解决药物水溶性差(包括溶解度和溶出速率)的问题迫在眉睫。PARK等将水溶性较差的大黄素与烟酰胺制成了1∶2共晶，并测试了共晶的溶解度、溶出速率等影响因素的因素生物利用度是评估药物质量的关键参数之一，会受到固体药物颗粒大小、填充剂的紧密程度及生产工艺等诸多因素的影响。此外，药物的生物利用度与其溶解度、溶出度及稳定性等性质也有一定关系。JASANI等制备了酮康唑-对氨基苯甲酸共晶，体外细胞试验表明该共晶具有较低的氧化应激和炎症反应，增强了对几种念珠菌的抗真菌活性，口服生物利用度比酮康唑提高了6.7倍，这些结果表明该共晶有可能作为替代抗真菌药为药品的生产、包装、贮存及制定有效期的管理因素提供了理论依据在新药开发过程中，药物稳定性是衡量其质量标准的关键参数之一。通过稳定性测试，提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度、光照等影响下，其质量随时间变化的规律，可为药品的生产、包装、贮存及制定有效期提供科学依据。一般，稳定性可分为化学稳定性和物理稳定性。在评价稳定性时，通常可借助PXRD、DSC等表征技术来辅助说明。例如，若在共晶的PXRD图谱中观察到新的特征峰或原特征峰发生改变，则可说明共晶发生转变。药物吸湿稳定性化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学反应，含量等指标发生变化。在稳定性研究中，吸湿性是重点研究内容之一，同时也是药物最佳贮存条件确定的依据。将共晶技术应用于易水合或与水作用后会降解的药物，可有效提高吸湿稳定性。如KAUR等制备的咖啡因-草酸共晶提高了对湿度的稳定性，即使在相对湿度(RH)98%的条件下也仍保持稳定物理稳定性制剂的物理稳定性指标主要是颜色、溶解性、溶出速度等。SHINOZAKI等制备了左氧氟沙星与美替他莫的新型药物-药物共晶药物流动性的研究药物的可制造性能及微粒学性质在制药过程中也是重要的考虑因素之一。因此，深入研究药物的流动性，对于压片、填充、混合等工艺都具有重要意义，而晶体工程策略也为提高药物的流动性提供了契机。HIENDRAWAN等报道一种新型的对乙酰氨基酚与5-硝基异苯基酸的共晶具有更好的压片性能药物共晶的定义及应用现状以前改善API理化性质的常见方法是制成络合物或者成盐，但这些方法均要求API至少有1个离子化中心，即非离子型药物是不能通过成盐或制成络合物的方式来改变理化性质的。另一方面，药学可用且无毒的酸或碱较少。研究表明，仅有10种可用于成盐的酸性配位分子的使用率超过了1%，而可用于成盐的碱性配位分子的使用率则更低。相较而言，共晶中的各组分可以是中性分子，因而药物共晶可涵盖所有的API，包括酸、碱及非离子型化合物。并且，潜在的可用来与API形成共晶的分子很多，包括食品添加剂、维生素、防腐剂、氨基酸、矿物质及其他活性分子，甚至还可以是其他的API。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变其固体形态的技术手段。共晶是一个蓬勃发展并可直接应用于制药的研究领域。目前，药物共晶通常出现在专利中用以和那些新颖性、创造性和实用性标准作比较。作为一项全面的、新的固相组合，药物共晶专利能提供一个独特的商业利益与市场独占权。随着共晶在医药方面的应用逐渐增多，在经过研究和评估后，找到共晶的科学和商业价值，