瑞替加滨的合成工艺改进

瑞替加滨的合成工艺改进

瑞利加林（retigali，1）的化学名字为n-2-氨基-4（4-氟甲基苯基-硝基）氨基丙烯酸。这是氨基丙烯酸和复合制药公司开发的galm-why-key。这是一种通过促进钾通道的开放发挥作用的广谱抗癫痫药物。其作用机制与电压门控制钾离子的生成通道有关，主要用于kcnq2和3号通道的调整m-钾电流。瑞替加滨的合成路线主要有三条:1以2-硝基-1,4苯二胺为原料,与对氟苯甲醛缩合,再经硼氢化钠还原亚氨基、兰尼镍催化氢化还原硝基生成4-(4-氟苯基甲基氨基)-1,2-苯二胺,最后与氯甲酸乙酯反应得到瑞替加滨本文结合以上文献工艺路线,以廉价的4-氯-1,2-二硝基苯为原料,先与对氟苄胺缩合,再经水合肼同时还原两个硝基,最后与氯甲酸乙酯酰化三步反应即得。本工艺的起始原料以4-氯-1,2-二硝基苯代替路线三中的2-硝基-5-氟苯胺,由于4-氯-1,2-二硝基两个硝基吸电子效应,使其更利于与对氟苄胺的亲核取代反应,此步收率由文献[8]的68.7%提高到86.9%;还原反应中以水合肼代替兰尼镍,避免了兰尼镍易燃的危险性,并且对环境不造成污染。1主要设备和原材料1.1水质和质谱测定熔点使用X5型显微数字熔点测定仪,温度未经校正;1HNMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定,TMS为内标;高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定;EA1112元素分析仪。1.2氟苄胺工业级4-氯-1,2-二硝基苯(工业级),淄博世邦化工有限公司;对氟苄胺(工业级),上海泰诺化工有限公司;其余为分析纯试剂,并按常规方法纯化。2方法和结果2.14乙胺和dmf的制备将4-氯-1,2-二硝基苯2(50g,0.247mol),对氟苄胺(60g,0.479mol),三乙胺(30mL)和DMF(600mL)加入1000mL的三口瓶中,搅拌,加热至内温85℃,保温反应6h,停止反应,降温至30℃,加入300mL的水,有大量黄色固体析出,继续搅拌2h,抽滤,水洗,用乙醇重结晶得到62.5g黄色固体(3),收率86.9%,mp.174~177℃。2.24水合滴加样品法将化合物3(60g,0.206mol),活性炭15g,六水合三氯化铁2g和乙醇500mL加入1000mL的三口瓶中,搅拌,加热至回流,慢慢滴加50%的水合肼(41.5mL,0.412mol),滴加过程中保持回流状态,约30min滴完。然后保持回流反应1h,趁热过滤除去活性炭,以少量乙醇洗涤,滤液减压除乙醇,得到白色固体,再用50%的乙醇重结晶得43.6g化合物(4),收率91.5%,mp.133~134℃(文献2.3-2-甲基苯磺酸酯基甲基苯磺酸酯的合成将化合物4(40g,0.132mol),甲苯400mL和三乙胺18mL加入500mL的三口瓶中,搅拌,降温至5℃以下,往反应瓶中缓慢滴加氯甲酸乙酯(15.5g,0.142mol),约30min滴加完毕,保温8~10℃反应1h,室温下将反应液加入500mL水中,搅拌10min,静置分层,水层用200mL甲苯萃取,合并有机层,减压回收甲苯,得淡黄色固体,以乙醇/乙酸乙酯(1∶1)加热溶解,活性炭脱色,过滤,重结晶得44.3g化合物(1),收率84.4%。mp.137~138℃(文献3结果与讨论3.1f、二氧六环、dmf作溶剂制备化合物(3)的化学反应属于亲核取代反应,溶剂对该步反应影响较大,本文分别用乙腈、THF、二氧六环、DMF四中溶剂进行反应,发现使用DMF对反应最好,收率最高,这与溶剂的极性和对反应物的溶解性能有关,乙腈和THF极性不是太大,而且对反应物的溶解度较小,DMSO和DMF虽然极性都比较大,但DMSO对反应物的溶解性比不上DMF,故使用DMF作溶剂效果做好(见表1)。3.2氯甲酸乙酯反应过程控制在成品瑞替加滨(1)的制备过程中,由于化合物(4)的结构中有两个氨基,所以在与氯甲酸乙酯反应时,除了正常反应与对位氨基结合外,还可以产生与间位或同时与两个氨基结合的副反应(见图2),如果反应控制不好,副产物含量较多,给后面精制带来困难,而且影响收率。为了减少副产物,本文分别对氯甲酸乙酯的滴加速度和反应温度进行了研究。3.2.1滴加速度对副产物的影响试验中发现,反应温度不变,氯甲酸乙酯滴加过快,副产物增多,当滴加时间达到或超过30min时,副产物不再增多,故选取滴加速度为30min(表2)。3.2.2反应温度对反应的影响在氯甲酸乙酯的滴加速度维持在30min不变的情况下,我们考察了反应温度对反应的影响。反应温度过高,副反应增强,粗品纯度较低;反应温度过低,则原料反应不完全,同样造成粗品纯度下降。试验证明,反应温度在8~10℃较为合适(表3)。3.3瑞替加滨精制溶剂的选择在合成瑞替加滨时,尽管控制好了反应条件,但还是有少量的副产物生成,混到粗品中。为了得到合格的成品而且不影响收率,必须选择适当的溶剂进行精制。文献[4,7-8]上是以乙醇为溶剂对粗品进行精制,但精制后的产品纯度较低,达不到药用要求,本文以同一批粗品考察了溶剂对瑞替加滨精制的影响,分别以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯(1∶1)和乙醇/乙酸乙酯(1∶1)进行试验,发现以甲醇、乙醇、甲醇乙酸乙酯(1∶1)精制,产品收率较高,但纯度较