疾病与人类健康课件-002

第九章疾病与人类健康第九章疾病与人类健康现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关人类疾病都是：“基因病”经典单基因病多基因病获得性基因病经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关人类疾病都是：“肿瘤与癌症人免疫缺损病毒——HIV*乙型肝炎病毒——HBV*人禽流感病毒——HAI*严重急性呼吸系统综合症——SARS*基本内容肿瘤与癌症基本内容第一节肿瘤与癌症内容提要：癌基因(oncogene)

反转录病毒致癌基因细胞转化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

第一节肿瘤与癌症内容提要：一、癌基因癌基因的分类

病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反转录病毒）细胞转化基因：(cellular-oncogene,c-onc)

一、癌基因癌基因的分类病毒癌基因：(virus(一)反转录病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。(一)反转录病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首1、反转录病毒颗粒结构1、反转录病毒颗粒结构

调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒表面糖蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒垮膜蛋白2、反转录病毒基因组结构产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）调节和LTRgagpolenv3、反转录病毒的复制3、反转录病毒的复制LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENV目录目录断裂基因完整的没有断裂的可读框断裂基因完整的没有断裂的可读框疾病与人类健康课件_002

(二)细胞转化基因

细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。(二)细胞转化基因细胞转化基因实质上就是由一类

原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。

当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

1、原癌基因原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；正常情况下表达水平很低;

被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。原癌基因的特点:原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：根据原癌基因表达产物的功能，可分为：●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）●生长因子类●生长因子受体类●GTP结合蛋白类，如Ras家族●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族●未知功能类根据原癌基因表达产物的功能，可分为：疾病与人类健康课件_002

原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？？当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排蛋白质活性大大提高蛋白质未变化，但总量大大提高增强子功能使癌基因高效表达与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率

原癌基因2、原癌基因的激活机制（P302）碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排蛋白质活性大大提高蛋白（1）点突变（1）点突变（2）LTR（longterminalrepeat)插入强启动子（2）LTR（longterminalrepeat)插入（3）基因重排（rearrange)（3）基因重排（rearrange)（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。（4）缺失（Deletion）oncogene(-)canc（5）基因扩增

蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增

原癌基因使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。（5）基因扩增

蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因扩增3、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。3、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。0.3kb-5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。基因领域：基因与基因之间的间隔距离0.3kb-5kb，最（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控

（4）外源信号对原癌基因表达的影响（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控（4）外源信号对原癌基疾病与人类健康课件_002二、抑癌基因

抑癌基因(tumorsuppressorgene)/隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53二、抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressor抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：疾病与人类健康课件_002癌症的多阶段发生学说(multi-stage)癌症的多阶段发生学说(multi-stage)第二节人类免疫缺陷病毒－HIV人类免疫缺陷病毒（HIV）：俗称艾滋病（AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺陷综合症。属反转录病毒科慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。分为：HIV-I和HIV-Ⅱ。第二节人类免疫缺陷病毒－HIV人类免疫缺陷病毒（HIV）：一、HIV病毒粒子的形态结构及传播1、HIV病毒粒子结构模型图一、HIV病毒粒子的形态结构及传播1、HIV病毒粒子结构模

血液血液制品人体分泌液：乳汁和精液2、HIV传播途径：血液2、HIV传播途径：二、HIV基因组及其编码的蛋白1、HIV基因组结构HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个RNA基因组约为9.7kb。5‘端LTR结构蛋白编码区（gag）蛋白酶编码区（pro）蛋白编码区（pol）外膜蛋白（env）3’端LTR主要基因结构二、HIV基因组及其编码的蛋白1、HIV基因组结构HI2、HIV编码的蛋白质及其主要功能gag基因：核心蛋白前体蛋白（p55）外壳蛋白CA内膜蛋白MAp6和p7核衣壳蛋白P15蛋白P24蛋白P17蛋白2、HIV编码的蛋白质及其主要功能gag基因：核心蛋白前体蛋GAGgene-p55P17MAP24CAP15GAGgene-p55P17MAP24CAP15pol基因反转录酶p66整合酶p32pol基因反转录酶p66整合酶p32PR基因蛋白酶p10env基因包膜糖蛋白gp160前体gp120－外膜蛋白gp41－跨膜蛋白PR基因蛋白酶p10env基因包膜糖蛋白gp160前体gMembrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecodingMembrane:hostderivedgp120gp4编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白T3、HIV膜蛋白质的主要功能区主要抗原决定簇细胞决定簇CD4受体结合区3、HIV膜蛋白质的主要功能区主要抗原决定簇三、HIV的复制三、HIV的复制原病毒整合到宿主染色体上，无症状；原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统；宿主细胞瓦解死亡。原病毒整合到宿主染色体上，无症状；图9-15HIV－I在人体细胞内的复制和侵染过程示意图图9-15HIV－I在人体细胞内的复制和侵染过程示意图

合成前病毒第一条DNA链的过程没有宿主细胞DNA酶的参与

先短mRNA——HIV调控蛋白后长mRNA——HIV结构蛋白HIV前病毒整合是随机的。合成前病毒第一条DNA链的过程没有宿主细胞DNA酶的四、HIV基因表达调控1、LTR序列位于HIV基因组两端，高度保守核心调控元件四、HIV基因表达调控1、LTR序列位于HIV基因组两端，高核心转录单位核心转录单位反式激活因子应答元件反式激活因子应答元件TheLifeCycleofHIVTheLifeCycleofHIV1.Virusdestroysthecellasaresultofbudding1.Virusdestroysthecellas第三节乙型肝炎病毒——HBV一、HBV基因组结构双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5′端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的50～80%两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2第三节乙型肝炎病毒——HBV一、HBV基因组结构双链部分疾病与人类健康课件_002二、

HBV的复制dsDNA,不是通过半保留复制方式复制二、HBV的复制dsDNA,不是通过半保留复制方式复制疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_002电镜下：“它中间是圆形，四周有灰色的阴影，最外围是一个个紧挨着的突起部分。”，病毒的样子有点像‘自由女神’头顶的帽子，称作‘日冕病毒’或者‘冠状病毒’。是一种单正链RNA病毒。电镜下：“它中间是圆形，四周有灰色的阴影，最外围是一个个紧挨疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_002疾病与人类健康课件_00