生殖免疫学总论研究生总结

生殖免疫学基础第一临床医学院妇科教研室赵颖第1页目要求掌握生殖免疫学基本知识，理解其研究范围与主要研究办法；理解生殖道免疫防御机制，掌握与生殖有关主要抗原；熟悉妊娠免疫调整主要机理。理解妊娠免疫调整与维持妊娠关系。第2页主要内容生殖免疫学定义与范围女性生殖道免疫防御与生殖有关抗原妊娠免疫调整第3页概述生殖免疫学是生殖医学与免疫学结合形成一门新兴边缘学科,是以免疫学理论和技术硕士殖生物学和生殖医学中现象科学。20世纪23年代，俄国学者Metehnikoff以精子混悬液免疫豚鼠，取得了抗精子本身抗体，之后在长达50年时间里，生殖免疫处于停滞状态，20世纪70年代，才兴起并取得长足发展。第4页

概述生殖免疫学主要研究范围是生殖道局部免疫、妊娠免疫调整、妇产科免疫性疾病以及免疫学办法在生育调整中应用。第5页

免疫学最早起源于中国，将天花痂粉吹入正常人鼻孔来预防天花，是世界上最早原始疫苗。1798年，英国EdwardJenner牛痘疫苗当代免疫学是研究机体自我识别和反抗原性异物排斥反应学科。第6页20世纪后，免疫学着重从两方面发展：体液免疫：研究免疫细胞分泌产物—抗体eg.1901，LandsteinerABO血型系统1940,Rh抗原

细胞免疫：研究宿主对外来物质应答中完整细胞生物学作用

第7页体液免疫通过骨髓依赖性细胞（bonemarrowdependentlymphocyte）B细胞产生抗体而发挥作用胸腺依赖性细胞（thymusdependentlymphocyte）

T细胞几乎能参与包括体液免疫应答和细胞免疫应答在内所有类型免疫应答第8页细胞免疫中发展迅速一种方面是免疫细胞表面分子以及淋巴细胞分泌细胞介素构造功能及分子克隆研究。1982年起，人们应用以单克隆抗体判定为主办法，将来自不一样试验室单克隆抗体所识别同一分化抗原归为一种分化群（clusterofdifferentiation)。抗体及其识别对应抗原都用一种CD编号。用单克隆抗体分组CD抗原系列命名细胞表面分子目前已有编号为CD1-CD350。大体能够划分为14个组。第9页它们由多种免疫细胞体现，其中有整合素、受体、配体等蛋白分子，在免疫应答中起到识别、粘附和信号转导等极其主要免疫功能。它们广泛参与细胞分化、发育、成熟、迁移和激活。同步，分化抗原变化还与某些病理损伤发生发展有关。第10页

免疫系统三大功能：防御——排异能力，抗感染自稳——识别、清除本身衰老、残损细胞，保持内环境稳定监视——清除突变细胞第11页女性生殖道免疫防御

第12页一、女性生殖道局部免疫（一）阴道与子宫颈局部免疫

阴道与宫颈具有典型黏膜免疫系统。抗原提呈：上皮层呈树突状巨噬细胞B细胞：阴道、宫颈阴道部和宫颈管粘膜上皮都有分布，主要是IgA型，分泌SIgA（70%），受E、P影响；部分B细胞合成IgM或IgG。第13页

SIgA作用：中和病毒，抑制微生物粘附，与抗原结合，调理淋巴细胞吞噬作用，避免抗原进入体内。特点：免疫清除。发生在粘膜表面，在局部制止抗原对机体侵害，增加抗原降解和排泄，无害地清除病原体、变应原或致癌物。第14页阴道正常菌群及其影响阴道菌群以乳酸杆菌（G+)为主，浓度为106/mlpH3.8-4.2存在大肠杆菌、厌氧消化链球菌等约10余种pH>5时，阴道微生态发生变化，菌群异常，对其他病原体易感性增加月经和性交均可变化阴道微环境第15页

（二）子宫局部免疫子宫内膜不具有典型粘膜免疫系统

胚泡在子宫腔着床、种植和早期胚胎发育，受到激素、免疫细胞、细胞因子和粘附分子调整。免疫职能细胞：巨噬细胞、NK细胞、T淋巴细胞第16页

1、巨噬细胞（功能层和基底层）：

抗原提呈细胞激活Ts细胞，分泌PGE2，产生IL-1、IL-6、

IFN、NO，体现粘附分子粘合素αL、αM、β2亚单位。2、NK细胞：大颗粒淋巴细胞（LGL）子宫内膜中含量少。孕期蜕膜出现大量LGL，表型：CD56+CD16-（90%），营养胚胎；

CD56+CD16+（10%），杀伤同种异体抗原。第17页

3、T淋巴细胞：非妊娠期50%，孕期20%Th1产生IL-2、IFN-γ、TNF-α，增强细胞免疫应答，活化巨噬细胞，对胚胎有免疫杀伤作用；Th2产生IL-4、IL-6、IL-10，抑制细胞免疫应答，促进IgG1合成，有助于维持妊娠。第18页

免疫潜能细胞：1、内膜上皮细胞——体现粘附分子，分泌细胞因子（巨噬细胞-集落刺激因子M-CSF、表皮生长因子EGF、TNF-β和IL-6）2、间质细胞——在分泌期和妊娠早期含丰富脂质与糖原分泌细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF，体现粘附分子，产生粘附分子配基成份。第19页子宫内膜细胞因子网络性激素影响子宫免疫状态。内膜不一样细胞通过度泌不一样细胞因子而互相影响，形成一种网络系统。对胚胎着床有关键作用有IL-1b、CSF-1、EGF等。第20页（三）输卵管局部免疫

具有粘膜免疫系统。对直接进入输卵管抗原可引发粘膜免疫应答，产生分泌型抗体。全身免疫反应产生抗体在输卵管效价较低，只有血清效价10%左右。第21页

小结生殖道粘膜免疫应答是一种特殊免疫功能。其主要特点是以分泌性IgA起作用，在局部清除外来抗原，对免疫系统有主要保护作用。第22页与生殖有关抗原

第23页

概述许多抗原参与生殖过程或与生殖有关生殖细胞抗原成份胚胎抗原HLA红细胞其他：内膜、磷脂、核酸、HCG等第24页（一）精子抗原

人类和哺乳动物精子是高度分化生殖细胞。精子和精浆存在许多抗原成份，人精液中可测出30种抗原。精子抗原成份主要是酶、蛋白或糖类。第25页

1、精子膜抗原：

存在于精子表面，通过抗精子单克隆抗体分离提纯出一种精子膜蛋白抗原——受精抗原（FA-1），具有细胞特异性、非种族特异性。构造为多肽链；位于顶体后部、精子中段和尾部。免疫原性较强，具有免疫反应性。第26页

2、胞浆抗原：乳酸脱氢酶同功酶（LDH-X）是定位于精子中段胞浆内特异性抗原，由Y染色体编码，四个蛋白亚单位组成。具有器官和细胞特异性，无种族特异性。第27页

3、顶体抗原：主要是透明质酸酶、顶体蛋白酶和放射冠分散酶，在受精过程中释放出这些酶以溶解消化卵子保护层，称为顶体反应。作为抗原成份，透明质酸酶缺乏组织特异性，顶体蛋白酶与胰蛋白酶性质相同，对放射冠分散酶研究尚少。第28页

4、核抗原：鱼精蛋白-1、鱼精蛋白-2、DNA多聚酶是人精子特异性核抗原。第29页

精子是在青春期后来才开始形成，对于男性它是一种本身抗原。在正常情况下，血睾屏障使精子与免疫系统相对隔绝，免疫细胞未能对其建立起免疫耐受，因而精子抗原属隐蔽抗原。当外伤、感染或手术等多种原因，使精子与免疫系统接触，或由于物理、化学原因使抗原构造发生变化，就可引发本身免疫反应。第30页

性交可被视作一种反复注入抗原过程。正常妇女在性交过程中并不产生对精子抗原免疫反应。目前以为主要是精浆中免疫抑制物质起作用。如男性精浆中免疫抑制物质缺乏，或女性生殖道局部损伤、炎症，均也许引发女性对精子抗原免疫反应，产生同种抗体。第31页

（二）卵细胞抗原卵透明带(zonapellucida,ZP)：包裹在卵细胞表面凝胶层。具有特异性抗原成份。主要化学成份是糖蛋白。具有组织特异性，物种间透明带抗原有交叉反应性。透明带上精子受体对精子具有种族识别特异性。第32页

由于透明带在胚胎期尚未形成，青春期后，卵透明带可成为本身抗原，生殖道炎症、损伤则也许促进了这种本身免疫反应。透明带抗体也许是造成不孕或卵巢早衰免疫性原因。卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞抗原：某些本身免疫病患者可产生针对卵巢特异性抗体，造成本身免疫性卵巢衰竭。

第33页

（三）胚胎抗原

早期胚胎抗原（阶段性抗原）血型抗原与组织相容性抗原组织或器官特异性抗原（如滋养细胞抗原）激素样抗原。第34页

早期胚胎组织抗原：特异性抗原——β1糖蛋白、妊娠带蛋白

肿瘤组织共同抗原——α-甲胚蛋白、α-甲胎球蛋白、胎铁蛋白、硫糖蛋白、癌胚抗原等，提醒肿瘤细胞与胚胎细胞具有共同免疫逃逸机制。第35页

滋养层细胞抗原：不体现典型HLA-I类和Ⅱ类抗原，但绒毛外细胞滋养层则体现非典型HLA-G抗原。HLA-G在早孕阶段也许起到抑制母体蜕膜NK细胞活性作用，并也许作为CD8细胞识别与活化因子，在母-胎免疫耐受调整方面有主要作用。第36页

滋养层－淋巴细胞交叉反应性抗原（TLX）：

TLX为滋养层和淋巴细胞共有抗原，属同种异型抗原。目前以为这种抗原与妊娠期独特型网络调整有关。第37页（四）主要组织相容性抗原（MHA）组织相容性是指器官或组织移植时供者与受者互相接收程度。诱导排斥反应抗原称为组织相容性抗原。起决定性作用称为主要组织相容性抗原。编码MHA基因是一组呈高度多态性基因群，称为主要组织相容性复合体（MHC）。第38页

人类MHA分布以淋巴细胞密度最高，称为人类白细胞抗原（HLA）。HLA复合体位于第６对染色体短臂上。是最复杂基因体系。根据编码分子特性，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。Ⅰ类基因：

Ia分子编码典型HLA-A、B、C，Ib分子编码非典型E、F、G、H、J、K、L。Ⅱ类基因：早期称Ｄ区，后分为DP、DQ和DR，新近又分出DO、DZ、DX三个亚区。Ⅲ类基因：编码补体成份C２、C４、B因子和TNF、HSP70等。第39页

HLA-Ia分子分布于有核细胞表面，包括生殖细胞。但不体现于滋养层细胞。Ib分子体现于少数特定组织，如滋养层。Ⅱ类分子仅体现于B细胞、Mф细胞以及其他抗原递呈细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞，精子细胞和某些活化T细胞。第40页

HLA遗传特性：单倍型遗传共显性遗传高度多态性连锁不平衡某些疾病与HLA一种或数种抗原有有关性。第41页T细胞受体（TCR）TCR2（αβTCR）——α与β两条肽链

识别MHCI类或II类分子提呈抗原是主要T细胞群抗原识别受体（αβT细胞占90%-95%）TCR1（γδTCR）——γ、δ链

不需要典型MHC分子提呈抗原

γδT细胞仅占外周血T细胞5%-10%，但大量存在于阴道、子宫、小肠、尿道上皮，在粘膜免疫应答发挥作用第42页（五）红细胞抗原（血型抗原）1、ABO血型系统母-胎ABO血型不合，如母体是O型，胎儿是A型、B型，胎儿红细胞可进入母体，诱生IgG类抗体，母体IgG类血型抗体可通过胎盘，造成胎儿红细胞破坏，引发溶血症。第43页

2、Rh血型系统母体Rh-而胎儿Rh+时，胎儿红细胞进入母体，刺激母体产生抗Rh抗体。若妊娠期胎盘损伤、上次妊娠分娩或流产等原因造成大量胎儿红细胞进入母体，抗Rh抗体效价较高，则可引发严重新生儿溶血症。第44页（六）其他本身抗原与生殖活动有关本身免疫反应：针对血管内皮磷脂成份抗磷脂抗体（APA），包括抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮抗凝抗体（LA）针对细胞核核酸与核蛋白成份抗核抗体（ANA），包括抗DNA抗体（ssDNA、dsDNA）、抗ENA抗体、抗Sm抗体等

针对平滑肌抗平滑肌抗体（ASMA）针对子宫内膜抗内膜抗体（EMAb）第45页

小结生殖细胞均在青春期产生或成熟男性精子是本身抗原女性卵透明带亦属于本身抗原生殖道免疫防御被破坏，生殖细胞抗原有也许造成本身或性伴侣免疫反应红细胞、白细胞抗原以及存在于细胞核、血管内皮、子宫内膜抗原亦也许影响生殖过程第46页妊娠免疫调整

第47页胎儿——同种半异体移植物生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列免疫隔绝与免疫逃逸机制。妊娠免疫调整与滋养层、蜕膜细胞、封闭性抗体、激素和妊娠有关蛋白等原因有关。第48页“胎儿同种半异体移植物之谜”即胎儿、胎盘如何逃避母体免疫系统排斥问题首先由英国人Medawar1953年提出（对免疫耐受现象发觉和理论上说明，使Medawar取得1960年诺贝尔奖）

，但至今仍未得到圆满处理。

第49页概述

从免疫学角度来看，胎儿有二分之一基因来自父体，二分之一基因来自母体，胎儿作为同种半异体移植物，应受到母体免疫排斥，而事实上胎儿并不被母体排斥，且受到保护直到足月分娩。可见生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列免疫隔绝与免疫逃逸机制。目前以为妊娠免疫调整与滋养层、蜕膜细胞、封闭抗体、激素和妊娠有关蛋白等原因有关。第50页大量研究表白引发这一机制原因有：抑制性细胞存在胎盘分泌抑制性因子及保护性抗体;外周免疫无反应性;滋养层独特主要组织相容性复合体(MHC)体现及补体调整蛋白体现;母胎接触面复杂互相作用激素网络和细胞因子网络调整作用等。第51页（一）子宫内膜／蜕膜细胞免疫调整围着床期——从受精开始到胚泡种植和早期胚胎发育。受精卵从输卵管向子宫移动过程中进行卵裂，受精后第3日形成桑椹胚，第4日进入子宫腔，继续分裂发育成胚泡，受精后第5-7日透明带解体，胚泡在子宫内膜上定位、粘附、植入，此过程称为“着床”。晚期囊胚侵入到子宫内膜过程称为受精卵着床。约在受精后11-12天左右孕卵才完全植入子宫内膜里。着床后，子宫内膜发生蜕膜化，形成蜕膜细胞。第52页

第53页受精卵着床

受精后，受精卵一边在输卵管中向子宫腔迁移，一边进行有丝分裂受精后第3天，孕卵分裂成桑椹状，桑椹胚，16个细胞组成细胞团（早期囊胚）受精后第4天，早期囊胚进入子宫腔继续发育，成为晚期囊胚受精后第6－7天，晚期囊胚透明带消失开始着床过程受精后第11－12天，着床完成第54页着床必须具有4个条件：①透明带必须消失；②囊胚细胞滋养细胞必须分化出合体滋养细胞；③囊胚和子宫内膜必须同步发育并且互相配合；④孕妇体内必须有足够数量孕酮，子宫有一种极短敏感期允许受精卵着床。受精卵着床第55页受精卵着床需通过定位、黏着和穿透3个阶段：①定位：着床部位一般在子宫后壁上部，晚期囊胚以其内细胞团端接触子宫内膜；②粘着：晚期囊胚黏附于子宫内膜后，胚极端滋养层细胞分裂增殖，形成合体滋养层（滋养层外层）与细胞滋养层（滋养层内层）。③穿透：合体滋养层可分泌某些蛋白酶溶解上皮及结缔组织，在穿过子宫上皮基膜后来，侵蚀血管并穿透管壁，使血液流入滋养层间隙。第56页

胚泡着床调整原因：细胞因子肝素结合样表皮生长因子（HB-EGF），参与胚泡与子宫内膜初次接触调整。细胞集落刺激因子（CSF-1），与滋养细胞表面CSF-1受体结合。胚胎分泌IL-1α和IL-1β，与子宫内膜上皮特异性体现IL-1受体结合。第57页

粘合素黄体期子宫内膜上皮有粘合素体现，间质存在有关配基；滋养细胞也有粘合素和配基蜕膜细胞和迁入巨噬细胞分泌PGE2，抑制IL－２产生并影响淋巴细胞表面IL-2受体，具有免疫抑制作用。第58页（二）母胎界面免疫调整滋养层在母胎之间形成界面，起到屏障作用外层——合体滋养层，细胞融合，多核内层——细胞滋养层，接近胚囊，有细胞膜合体滋养层和基底膜均无HLA抗原体现细胞滋养层体现非典型HLA-G，作为NK细胞受体公用配体，保护胎儿滋养层不被ＮＫ杀伤；也也许作为抑制性Ｔ细胞识别和激活因子，抑制细胞免疫反应。第59页

第60页HLA-G抑制自然杀伤(NK)细胞杀伤活性。HLA-G可结合多种NK细胞受体而抑制NK细胞杀伤性。体现在绒毛外滋养层细胞上HLA-G分子可抑制母体对胎儿抗同种移植物排斥反应。调整外周单核细胞和蜕膜细胞因子释放，促使辅助性T细胞(Th)Thl/Th2细胞因子平衡向Th2偏移，抑制NK细胞非特异性免疫反应，深入抑制NK细胞杀伤作用。HLA-G可通过T细胞上杀伤细胞抑制受体(KIR)向细胞内传递抑制信号，从而抑制杀伤性T细胞(Tc)杀伤功能。CD8+细胞能够识别并与HLA-G结合，起到抑制细胞毒作用。第61页可溶性HLA-G可直接与T细胞上CD8+结合，但不行使典型HLA-I类抗原功能，使Tc不产生杀伤作用，反而制止了T细胞与HLA-I类抗原作用，造成CD8+T细胞凋亡，抑制CD8+T细胞对靶细胞杀伤。可溶性HLA分子还可结合共受体CD8+分子，诱导CD8+T细胞合成份泌FasL,诱导T细胞凋亡，调整细胞毒性淋巴细胞(CTL)细胞毒反应性，同步还能够有效抑制CD4+T细胞同种反应性.第62页

滋养层细胞表面TLX——同种异型抗原妊娠后，母体针对TLX抗原产生细胞毒抗体Ab1，并刺激免疫细胞产生抗独特型抗体Ab2，Ab2与Ｔ细胞表面受体结合，抑制细胞免疫反应；并与Ab1形成复合物，使之不能发挥细胞毒作用。建立TLX-Ab1-Ab2独特型免疫网络有助于维持正常妊娠。第63页

合体滋养层细胞——产生绒毛膜促性腺激素（HCG）、雌激素、孕激素和可松结合球蛋白，在局部形成一种免疫抑制微环境。由于滋养层构造特殊性，典型HLA抗原缺乏，加上激素和抗体局部调整作用，滋养层细胞在母体和子体界面形成监督免疫屏障，抵抗母体免疫排斥，对胎儿起着保护作用。第64页（三）母胎免疫应答与免疫保护封闭性抗体保护作用母体针对来自父体抗原决定簇产生封闭性抗体（blockingAb），发生细胞介导免疫应答。母胎界面高浓度孕激素、hCG和妊娠有关蛋白聚集，抑制和减少了免疫应答强度，有助于封闭性抗体和ＴS细胞产生。第65页

封闭性抗体作用——保护胚胎、维持妊娠与胚胎细胞上抗原结合，阻断了母体淋巴细胞对胚胎细胞袭击；与母体细胞毒性T细胞结合，封闭其细胞毒作用，制止了Tc对胚胎杀伤。第66页(四）T细胞与免疫耐受1.Th细胞Th1：分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应。Th2细胞：分泌IL-4、IL-6、IL10等，主要介导B细胞增殖、抗体产生和同种免疫排斥免疫耐受。正常妊娠时，Th1/Th2平衡向Th2为主模式转换。第67页2.NKT细胞：

生成IL-4、IFN-γ来调控TH1/Th2平衡。3.TCRγδT细胞：分泌Th2型细胞因子，对妊娠有保护作用。第68页Th1/Th2平衡（1）CD4+T细胞根据其分泌细胞因子和功能不一样，可分为Th1和Th2两个亚群。近年研究以为，在母体胎儿接触面，细胞因子在体液介导免疫与细胞介导免疫中双向互相作用及平衡转变，是同种半异体胎儿存活机制之一。妊娠时母体免疫应答倾向于体液介导免疫(Th2型应答)，而偏离细胞介导免疫(Th1型应答)。第69页Th1/Th2平衡（2）Th1细胞分泌白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α)，参与细胞介导免疫，即巨噬细胞活化，淋巴毒素作用，NK细胞活性等;可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，对妊娠有害。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10等，参与体液介导免疫，即B淋巴细胞活化及抗体生成、免疫复合物介导效应机制，同种排斥反应免疫耐受，有助于妊娠。在母胎接触面，Th2型细胞因子产生抑制Thl型应答。第70页Th1/Th2平衡（3）Th1/Th2比值变化向Thl型细胞因子偏离时，则也许损伤胎盘滋养细胞和胎儿，造成RSA发生。而对URSA患者进行积极免疫治疗，可促使Thl/Th2平衡向Th2型细胞因子为主模式转化，从而有助于妊娠取得成功。在自然流产小鼠模型有关研究中也发觉，流产发生与Thl型细胞因子增高，Th2型细胞因子下降有关。第71页CD4+CD25+调整性T细胞（1）CD4+CD25+调整性T细胞被以为是机体调整对外来抗原应答、维持免疫系统自稳状态主要细胞。抑制其分泌IL-2，促进IL-10分泌。CD4+CD25+调整性T细胞对CD8+T细胞、免疫记忆细胞、抗原提呈细胞（APC)等都有广泛抑制作用。CD4+CD25+调整性T细胞也许在妊娠免疫耐受中发挥极其主要作用，其平衡失调也许将影响妊娠结局。第72页CD4+CD25+调整性T细胞（2）早期人类妊娠蜕膜中具有大量CD4+CD25+调整性T细胞。妊娠期间调整性T细胞是动态变化。早期妊娠妇女外周血中升高，提醒调整性T细胞在妊娠早期已发挥作用。中期妊娠达最高峰，此期滋养细胞侵袭母体子宫蜕膜最甚。产后调整性T细胞数量下降，这又与此期同种异体移植物排出一致。妊娠时全身CD4+CD25+调整性T细胞存在系统扩增，CD4+CD25+调整性T细胞扩增不是被同种抗原驱使，而是被妊娠本身驱使。研究显示自然流产患者蜕膜CD4+CD25+调整性T细胞量比正常要求人流患者显著减少。

第73页（五）激素和妊娠有关蛋白

免疫抑制作用孕激素：妊娠早期在卵巢黄体产生。妊娠３个月后，由胎盘合成，主要在合体滋养细胞产生。胎盘表面存在高浓度孕酮，显著高于母体血液中浓度。孕酮是母胎界面关键性免疫抑制因子。第74页

雌激素：妊娠６周前由卵巢分泌。其后主要起源于合体滋养细胞。足月时达高峰，胎盘局部浓度显著高于母血中浓度。低剂量雌激素可增强免疫反应，高浓度雌激素有抑制细胞免疫作用。ＨＣＧ：滋养层细胞分泌糖蛋白激素。有促进着床，维持妊娠作用。在胚胎早期出现，妊娠８－10周达高峰。ＨＣＧ分子带负电荷，在滋养层表面浓度很高，形成免疫屏障，制止了母体对滋养层免疫袭击。第75页

早孕因子（EPF）：起源于卵巢黄体和胚泡，由二个亚基组成：EPF-A和EPF-B，EPF-B由黄体产生，受精卵卵因子（DF）和催乳素可促进EPF-B合成。EPF仅抑制细胞免疫，对体液免疫无影响。妊娠带蛋白：属α2球蛋白，也许由母体外周血中白细胞合成，具有非特异性免疫抑制作用。甲胎蛋白（AFP）：对T细胞有抑制作用。第76页小结黏膜免疫系统在生殖道免疫防御中起着主要作用；生殖细胞抗原以及与生殖有关某些本身抗原在一定条件下也许影响生殖免疫调整；妊娠免疫调整——抗原识别与免疫耐受第77页节育疫苗免疫学原理生殖细胞/激素

配子生成、发育

+致敏淋巴细胞（-）输送、结合

+妨碍

受精卵着床早期妊娠维持抗原TcellBcell抗体抗原抗体第78页

生殖细胞/激素抗原，诱发免疫球蛋白生成或致敏淋巴细胞；抗原与所诱发抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合阻断配子发生或发育成熟，影响配子在生殖道输送，干扰配子之间互相作用，妨碍受精卵着床以及早期妊娠维持。从而达成抗生育效果。第79页免疫原选择在生殖过程中起决定作用成份：配子组成部分、配子发育或受精卵着床所必须激素；具有组织特异性，其诱发抗体只能与特定靶标反应，不会造成其他组织器官损伤；免疫原所诱发机体免疫状态是可逆，停顿使用后，生育力可恢复，对子代无不良影响；具有种间交叉反应性。第80页1973年WHO人类生殖研究发展和培训规划署（HRP）成立了生育调整任务组进行生育调整疫苗研究，对生殖调整疫苗进行了规划。我国避孕疫苗起于1980年前后，主要避孕疫苗有：精子避孕疫苗透明带避孕疫苗

激素避孕疫苗第81页

HCG：属妊娠期特异性激素，滋养细胞分泌，是维持妊娠所必须激素。FSH：垂体分泌促性腺激素之一。是卵细胞发育、成熟以及精子发生、发育所必需激素。被特异性抗体中和后，可抑制精子生成与卵泡发育，但不影响性腺激素生成。ZP：透明带糖蛋白。参与卵子受精以及受精卵着床。精子抗原：精子特异乳酸脱氢酶（LDH-C4）具有组织特异性，仅存于精母细胞与精子，无种族特异性。诱发抗体具有显著抗生育作用。

第82页精子蛋白避孕疫苗20世纪50年代，美国人以人精子免疫妇女取得成功，并取得美国专利。我们国家在70年代后开展精子避孕疫苗研究。以往研究较多抗原有：LDH-C4,PH-20,FA-1,YLP12,SAGA-1等。近来还不停研究出新抗原：2023年王德刚重组小鼠精子蛋白Izumo,制备了重组蛋白，其抗体识别精子头部顶体区,积极免疫小小鼠后，可减少其生育力；2023年李彦锋和何畏共同发觉一种新参与精子运动和超活化调整纤维鞘钙结合蛋白。第83页透明带避孕疫苗1977年Arend发觉卵巢特异性抗原；SACCO发觉人卵透明带特异抗原；1977年，ShiversandDunbar在不孕妇女血清中检出抗透明带本身抗体.1984年发觉透明带积极免疫动物致卵巢损害。第84页卵透明带避孕疫苗１９７９年广东计生所和暨南大学合作研究鱼卵透明带避孕疫苗至目前，许多人在这一领域做了大量工作，近来徐万祥专家在大肠干菌中体现了猪卵透明带３a蛋白；2023年李大金专家在大肠杆菌中体现了B细胞表位人源化猪ZP4蛋白。第85页HCG避孕疫苗HCG避孕疫苗是唯一进入临床研究避孕疫苗。印度人以完整HCG-beta-TT偶联疫苗，进行了临床前、I期、II期临床试验。成果显示：有抗生育作用、不影响月经周期和排卵。1986年我国成立了以暨南大学生殖免疫研究中心为组织单位公关组，以HCG-TT疫苗进行了恒河猴试验和I期临床试验。近来徐万祥专家构建了B细胞表位HCG崁合肽CP12基因。第86页生殖内分泌与免疫调整

中西医研究NIM网络——神经系统、内分泌系统与免疫系统之间具有互相调整功能NIM调整物质基础——激素、受体、神经递质、细胞因子等NIM调整具有双向性第87页

神经-内分泌-免疫网络调整神经系统内分泌系统免疫系统下行通道上行通道第88页（一）神经、内分泌系统对

免疫系统调整

神经系统：通过神经突触、递质和激素调控各系统功能。电信号神经递质

神经元

突触前部电信号神经肽

神经分泌细胞血循环第89页

神经递质：神经元接收电信号后，在胞体内合成神经递质，并通过轴突输送到神经突触前部储存。在需要时释放到突触间隙，产生局部作用。神经递质与激素能够是同一种化学物质（如NE），因作用方式不一样而体现不一样功能。第90页

神经系统对内分泌系统调整：

神经递质、神经激素（肽类）神经系统对免疫系统调整：直接调整——神经递质间接调整——内分泌系统

第91页

第92页中枢神经和植物神经通路

对免疫系统影响

外环境神经递质

CNS下丘脑垂体精神原因胸腺、脾、骨髓、免疫细胞免疫器官：具有交感/副交感神经免疫细胞：具有肾上腺能受体第93页神经内分泌对免疫功能作用

对免疫系统有调整作用激素：神经激素：内啡肽（Endorphin）和脑啡肽（Enkephalins）下丘脑多种释放激素与释放抑制激素，如GnRH、CRH、TRH，垂体激素：GH、ACTH、TSH，外周内分泌腺末梢效应激素如皮质激素、性激素、甲状腺素、胸腺激素等。第94页

EOP：抑制T细胞趋化因子，增强单核细胞和中性粒细胞趋化作用。α-内啡肽抑制抗体生成，β-内啡肽使抗体生成细胞增加。ACTH：抑制抗体生成，抑制T细胞产生干扰素。抑制IFN-γ激活巨噬细胞杀肿瘤作用。TSH：在T细胞参与下促进抗体形成。T细胞在下丘脑TRH刺激下可分泌TSH，进而增加抗体生成。GH：促进T细胞增殖。

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糖皮质激素：已确认免疫抑制剂。抑制淋巴细胞增殖（小剂量则刺激淋巴细胞增生）。

性激素：对T、B细胞分化都有促进作用。在动物试验，雌、雄激素均可使胸腺萎缩。甲状腺素：淋巴细胞有T3受体，适量甲状腺素促进T细胞从胸腺流向外周血，有助于T细胞和浆细胞分化。大剂量则造成胸腺退化。前列腺素：PG有3类9型，PGE是T细胞转化强抑制剂，通过提升细胞内cAMP而抑制B细胞产生抗体，抑制巨噬细胞吞噬功能。肿瘤细胞产生大量PG，使免疫监视能力下降。绒毛膜促性腺激素（HCG）：抑制细胞毒性T细胞和NK细胞活性，抑制MLC和IL-2合成，诱导产生抑制性T细胞，抑制T细胞增殖。

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神经内分泌系统可分泌某些淋巴因子和单核因子。如IL-1、IL-3、IFN和胸腺素等，这些共有配体为两个系统之间联系提供了物质基础。第97页（二）免疫系统对神经内分泌系统调整

免疫系统具有识别功能，对神经系统不能识别抗原成份发生免疫应答，产生免疫活性物质。免疫细胞可产生激素样物质；免疫细胞表面有神经递质或内分泌激素受体；免疫系统与神经内分泌系统之间具有双向调整作用。第98页免疫系统产物激素样功能许多免疫活性产物（免疫递质）具有神经内分泌效应，可直接作用于下丘脑、垂体或外周内分泌腺。IFN-α、IFN-β：ACTH样效应，直接作用于肾上腺，使之分泌糖皮质激素；IL-1、IL-2和胸腺肽α1：作用于垂体，提升ACTH水平。IL-1作用于下丘脑造成体温升高；胸腺素β4：使下丘脑释放LHRH。

第99页免疫系统神经内分泌肽类激素

及其受体

胸腺、淋巴细胞和巨噬细胞能直接分泌激素，称为免疫反应性激素（ImmunoreactiveHormone）或白细胞衍生激素（Leukocyte-derivedHormone）。其构造和功能与神经内分泌细胞所产生者完全相同。这些共同分泌激素是神经内分泌、免疫系统之间双向作用枢纽。

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受到病毒感染或与细菌脂多糖反应后，淋巴细胞和巨噬细胞可分泌ACTH，TH细胞可分泌脑啡肽和内啡肽。在ConA诱导下，T细胞可分泌生长激素（GH）和PRL有关mRNA。在TRH刺激下，T细胞可分泌TSH，胸腺属于双重器官。在某些刺激下可分泌加压素、催产素和神经垂体激素。淋巴细胞有ACTH受体，淋巴母细胞有β-内啡肽和P物质受体。第101页（三）神经-内分泌-免疫网络双向调整

神经、内分泌、免疫系统之间由于具有共同激素和细胞因子，以这些分子为信号，在系统内或系统之间能够互相交通和调整；而共有构造相同受体，使系统之间具有共同配基，通过与神经递质、免疫递质以及激素结合，形成网络联系。第102页

精神刺激、神经冲动、激素反馈作用等神经内分泌信号，均可通过下行通路，直接或通过下丘脑-垂体轴系调整免疫应答。而侵入机体抗原、本身抗原或肿瘤细胞等免疫信号，则可通过上行通路，由免疫递质或免疫反应性激素引发神经内分泌变化。第103页

谢谢第104页黏膜免疫系统黏膜组织包括肠道、呼吸道和泌尿生殖道,与皮肤一起形成机体内环境与外界互相作用界面。黏膜免疫是免疫系统中一种特殊组成部分。在成人,它保护着400m2

左右黏膜面。黏膜是机体与外界相隔最大屏障,也是外源抗原进入机体主要途径。黏膜免疫系统（MIS）是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜组织内淋巴组织和免疫活性细胞共同形成一种完整免疫应答网络。第105页黏膜免疫系统组成：

1有构造组织：称为黏膜滤泡，主要是肠、支气管、鼻有关淋巴组织。他们是免疫应答传入淋巴区，抗原由此进入MIS被抗原提呈捕捉、处理和提呈给T、B细胞，引发免疫应答。

2弥散淋巴组织：广泛分布黏膜固有层中，它们是免疫应答传出淋巴区，浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁至弥散淋巴组织，抗体和致敏淋巴细胞在此发挥功能。第106页黏膜免疫系统与传统意义免疫系统区分：1.MIS分泌一类黏膜有关免疫球蛋白，即分泌型IgA（SIgA）;2.MIS内存在一类能下调机体免疫应答效应T细胞，包括上皮内淋巴细胞及CD4+CD25+Th细胞；3.MIS具有黏膜定向细胞运输系统，能使黏膜滤泡中细胞迁移至广泛黏膜上皮下淋巴组织中；4.口服抗原比其他途径给予抗原更易诱导T细胞耐受。第107页黏膜有关淋巴组织功能参与局部免疫分泌分泌型IgA参与口服抗原免疫耐受第108页抗原提呈,是指抗原被抗原提呈细胞(Mφ,DC等)摄取,加工后以免疫性肽形式展现于提呈细胞表面,最后被免疫活性细胞识别过程。抗原提呈细胞（APC）是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞一类免疫细胞。APC和淋巴细胞直接接触，此乃淋巴细胞活化、增殖、发挥效应始动步骤。第109页根据细胞表面是否组成性体现MHCII型抗原和其他参与T细胞激活共刺激分子，可将APC分为专职和兼职两类。前者包括单核-吞噬细胞系统（MPS）、树突状细胞（DC）、B细胞等。后者包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、间皮细胞、激活T细胞等。在炎症过程或受到IFN-刺激，可体现MHCII型抗原并处理和提成抗原，在正常情况下并非如此。第110页抗原提呈过程包括从抗原被提