张弘纲：泛靶点抗血管生成药物恩度在胃肠肿瘤中的应用

张弘纲：泛靶点抗血管生成药物恩度在胃肠肿瘤中的应用

内皮抑素最初是从鼠成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白，是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的竣基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD，是迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。恩度（重组人血管内皮抑制素）是我国自主研发的新型改造的内皮抑素，相比内源性内皮抑素具有更高的稳定性和抗肿瘤活性,上市以后在临床研究和临床实践中显示出与化疗联用可使多种恶性肿瘤获益?体外研究显示,恩度可以抑制胃癌细胞株中血管表皮生长因子(VEGF)的表达?在裸鼠胃癌移植瘤的研究中,恩度联合顺铂可以减少微血管密度,增加细胞凋亡,说明恩度与化疗药物联用有协同作用?文献资料显示恩度联合标准化疗方案一线/二线治疗晚期胃癌能提高总生存率(ORR，40%-67%)，延长肿瘤进展时间/无进展生存期(TTP/PFS，达7个月以上)，1年生存率高于50%，甚至达到80%以上。恩度术后辅助治疗能显著提高患者3年生存率，联合DCF方案新辅助化疗治疗进展期胃癌患者提高手术根治率。以上资料提示，恩度联合治疗能显著提高晚期胃癌患者的ORR及TTP/PFS，且不良反应轻微，患者耐受性好。中国医学科学院肿瘤医院张弘纲教授在2015CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛上报道了他们中心应用恩度联合多化疗方案治疗进展期胃癌的研究成果?本研究采用恩度联合多西他赛?铂类和氟尿嘧啶类方案治疗进展期

胃癌,RR为41.7%,DCR为66.7%,中位PFS达8.0个月,中位OS达11.0个月?这一结果与AVAGAST研究类似,优于DCF方案,再次提示抗新生血管药物可能为进展期胃癌患者带来获益?

从安全性来看,未观察到出血或者胃肠道穿孔事件,化疗后接受胃癌切除手术的4例患者在围手术期没有出血增加的情况?既往恩度治疗肺癌的Ⅲ期研究中也未报道咯血增加?这些都提示恩度导致出血的风险性较小,有可能将其应用于胃癌的新辅助治疗中?综上所述,恩度联合多西他赛?铂类和氟尿嘧啶类治疗进展期胃癌有效率高,安全性良好,值得开展大规模的随机双盲对照Ⅲ期临床研究来进一步确认恩度对进展期胃癌的疗效?

同时，张弘纲教授还开展了一项重组人血管内皮抑制素和沙利度胺联合化疗治疗转移性结直肠癌的临床观察。该研究首次将恩度和沙利度胺两药联合使用,并未观察到明显不良反应的增加,同时联合化疗有提高疾病控制率?延长转移性结直肠癌患者PFS和OS的趋势。疗效数据见下表：

该研究中19例患者一线接受恩度和沙利度胺联合奥沙利铂/伊立替康为主的化疗方案治疗,疗效和贝伐单抗的BEAT研究以及NO16966研究相当。本研究中,二线治疗的16例患者疗效似乎优于贝伐单抗相关研究的结果。与既往化疗联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的临床研究相比,该研究提示恩度加沙利度胺联合化疗同样可以提高DCR,延长

患者PFS和OS。虽然该研究为回顾性分析,样本量较小,且将不同研究间的结果进行比较有一定局限性,但该发现仍值得注意。因为近年来随着抗血管生成药物在临床的广泛应用,研究者发现在部分临床研究中,贝伐单抗并没有将PFS的获益显著转换为OS获益。

越来越多基础研究亦提示持续应用抗血管生成药物会造成肿瘤组织乏氧,激活相关的细胞信号传导通路,诱导肿瘤细胞过表达一系列促肿瘤血管生长因子,增加肿瘤组织中干细胞数量,使肿瘤细胞对抗血管生成药物耐药,同时具备更强的增殖?转移潜能。此外,在部分结直肠癌和肾癌患者中也观察到停用抗血管生成药物后,部分肿瘤会加速生长。然而Boehm等发现重复血管内皮抑素给药后会诱导肿瘤细胞进入休眠期,停药未见肿瘤反弹性增长,这或许可以解释恩度与沙利度胺联合化疗可能比贝伐单抗联合化疗给患者带来更大的PFS和OS获益。此外本研究还观察到:(1)在三线及三线以上接受含恩度联合沙利度胺方案治疗的患者中,DCR达66.7%,在对原有化疗方案耐药的基础上加用恩度和沙利度胺,可以取得PR或SD,在某种程度上说明恩度联合沙利度胺可以逆转耐药;(2)一线使用含恩度和沙利度胺治疗失败的患者后续使用贝伐单抗或者阿柏西普有效,既往接受贝伐单抗进展后的患者接受含恩度和沙利度胺方案后治疗亦有效,这提示恩度联合沙利度胺和贝伐单抗之间没有

交叉耐药。这些现象或许可以从Abdollahi等的研究中找到答案,其研究发现重组血管内皮抑素作用靶点广泛,可以下调促血管生成和促进肿瘤增殖转移因子的表达,如低氧诱导因子?VEGF?血小板源性生长因子?成纤维细胞生长因子?金属蛋白酶及整合素等。沙利度胺除了抑制血管生成,此外还有免疫调节作用。两药联合应用可以作用于多个靶点,阻断多条介导肿瘤细胞增殖转移以及促进肿瘤血管生成的细胞信号传导通路,从而部分逆转患者对化疗和贝伐单抗的耐药。

综上，说明恩度与化疗方案联合治疗晚期消化系统肿瘤初步显示有较好的疗效:原标准治疗方案基础上加用恩度，总体安全性较高，患者耐受性好，并较其他研究相比总不良反应发生率更低。由于恩度独特的作用机理(内源性、广谱泛靶点、短半衰期等)，其并不与单抗类药物交叉耐药，且联合化学合成类抗血管药物如沙利度胶同样有效，