辅助生殖技术的并发症及远期影响

辅助生殖技术的并发症及远期影响安徽医科大学第一附属医院曹云霞人类辅助生殖技术就像一把双刃剑，在造福千千万万个家庭的同时，也带来多胎增多、腹腔出血、卵巢过度刺激综合征、感染等等一系列并发症。随着辅助生殖技术的普遍开展，由于开展此项技术单位的增多，接受该技术的患者数量的增多，尽管这些并发症发生的几率不高，但对此项技术所引起的母亲和下一代的影响等方面的问题应引起足够的重视。辅助生殖技术与自然生育过程相比较，存在以下一些非自然的操作，如涉及超排卵、对卵子或精子的操作、配子在体外环境下受精、胚胎的体外培养、对胚胎的操作、胚胎移植、每次可能妊娠的胚胎数目以及技术过程带来的问题也日益凸现。第一部分近期影响一、与超排卵有关的副作用（一）卵巢过度刺激综合征（OHSS）近年来随着促超排卵药物的使用越来越普遍，OHSS的发生呈上升的趋势。1、发生率OHSS的发生与病人所用促超排卵药物的种类、剂量、治疗方案、病人的内分泌状况及是否妊娠等因素有关。一般在接受促超排卵的病人中，OHSS的总体发生率约为20%，其中中、重度为1%-10%。在妊娠周期中，OHSS发生率大约4倍于非妊娠周期；OHSS病人中妊娠的也较多，其比例较非OHSS病人大约增高2-3倍。2、发病机理OHSS的发病机理尚不清楚，目前认为与下列因素有密切关系。卵巢肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）血管内皮生长因子（VEGF）及血管活性物质炎性介质或细胞因子激素一氧化氮(NO)总之，OHSS确切的发病机制尚不清楚。现在认为：排卵后的卵巢分泌一种或多种物质过量，使血管通透性增加，从而引起一系列临床症状。且本病的发生并非由单一的机制引起，而是由于多种物质共同作用的结果。3、临床表现腹水、胸水：毛细血管通透性的明显增加，导致体液大量外渗从而引起腹水、胸水甚至弥漫性水肿。少尿：血液浓缩、低血容量，后者继发肾灌流量减少、肾近曲小管对盐和水分重吸收增加，导致尿量减少，甚至无尿。水电解质紊乱、氮质血症低血容量休克。凝血功能异常：血液浓缩，血粘稠度增加，凝血功能障碍甚至血栓形成。消化道症状：胃肠道不适，食欲减退、恶心、呕吐。使用外源性的促性腺激素是卵巢过度刺激征发生的基础，然而仅使用促卵泡生成素（FSH）不足以诱发典型的OHSS，OHSS通常出现在使用hCG后，由于一旦妊娠，hCG在体内持续存在，症状体征将会持续2-3个月，而且严重的卵巢过度刺激征常常发生在妊娠的病人。因而，hCG是卵巢过度刺激征发生的重要因素。一旦体内hCG消失，激素水平下降，如妊娠失败或流产发生，症状和体征迅速缓解，腹水逐渐消退。无并发症发生者，进入缓解过程的患者一般无须特别的治疗。4、病情的分级轻度：症状和体征通常于排卵后3-6日或注射hCG后的5-8日开始出现，有下腹不适、沉重感或轻微的下腹痛，伴胃纳差，略有疲乏。E2水平<5500pmol／L(1500pg/ml)，黄体早期孕酮(P)水平<96nmol/L，B超检查卵泡不少于10个，卵巢增大直径可达5cm，有或无卵泡囊肿／黄体囊肿。中度：有明显下腹胀痛，恶心、呕吐、口渴，偶伴腹泻；体重增加<3kg，腹围增大；E2水平<11000pmol／L(3000pg/ml)，卵巢增大明显，卵巢直径在5-10cm之间，腹水<1.5升。重度：腹水明显增加，腹胀痛加剧，口渴、尿少，恶心、呕吐、腹胀满甚至无法进食、疲乏、虚弱、冷汗甚至虚脱；因大量腹水而膈肌升高或胸水致呼吸困难，不能平卧；卵巢直径<10cm；体重增加<4.5kg。由于胸水和大量的腹水可导致心肺功能障碍，可有血液浓缩、呈高凝状态、电解质失衡、肝肾功能受损等。5、高危因素年轻（<35岁）、瘦小的病人；因为这些病人有大量的募集卵泡，高密度的Gn受体，故对Gn反应更敏感。对促排卵药物敏感的卵巢如多囊卵巢（PCO）；卵巢项链征（指卵泡早期B超可见卵巢周围直径2-8mm的小卵泡呈串珠样排列），多数小卵泡在促排卵药物的刺激下均可发育成熟，易发生OHSS；应用hCG诱导排卵及支持黄体，以及妊娠后内源性hCG的产生，可加重OHSS。表明hCG的剂量及血浓度维持时间对OHSS的严重性及病程有直接影响。E2及卵泡数：E2>4000pg/ml，卵泡数>30（尤以不成熟卵泡及中等大小卵泡为主）时易发生OHSS。单独E2增高或卵泡数增加并不能预测其发生，只有两者均增高才有意义。过敏体质：最近的一项研究表明，在最终发展为重度OHSS的病人中，50%有过敏病史。动物实验也表明在卵泡周期性的发育中，主导卵泡上有大量的肥大细胞。提示内源性的免疫系统高反应性与OHSS的发生有关。其它：胚胎或配子移植之前，如彩色多普勒证实卵巢血管抵抗降低，则有高危因素的病人易发生OHSS，开始治疗周期前，如测量卵巢大小也可能有助于预测OHSS的发生。6、预防由于目前缺乏针对性强的有效的治疗方法，预防远较治疗更为重要。谨慎选择超排卵的对象，警惕具有高危因素的病人如PCOS、年轻、瘦小、有高免疫敏感性或有OHSS病史者。应结合E2水平与B超进行严密监护。个体化用Gn原则：对有OHSS倾向的病人应调整超排卵方案，如使用长效的GnRH-a以加强降调节的作用，推迟开始使用外源性Gn的时间(可于月经第5天甚至第7天开始使用)，或采用低剂量Gn(可每天使用37.5IU)；而后根据E2水平及募集的卵泡数增加Gn用量。适时取消周期或延迟HCG注射时间和减少其注射剂量：可疑发生严重OHSS可能者，如在超排卵的早期（卵泡直径<14mm），应及时取消本周期；如在超排卵的后期，接近注射hCG，则应依病情而定，可延迟、减少注射hCG量（5000IU），或停止注射hCG，对于后者可尝试取卵后进行不成熟卵子培养。另因病人已接受了GnRH-a降调节，建议以GnRH-a替代hCG来刺激LH峰仍有待证实。黄体期不用hCG而改用P进行支持。有以血中E2水平决定是否用hCG：如为2500-3000pg/ml，hCG减为5000IU以诱发排卵，且不用hCG支持黄体；如E2为3000-5000pg/ml注射hCG5000IU以诱发排卵，胚胎移植（ET）延迟为下一个周期施行；如>5000pg/ml，则不能再注射hCG。Coasting疗法：如病人进行超排卵后，出现明显的OHSS倾向，继续每日应用GnRH-a，停止使用FSH和人绝经促性腺激素（HMG）1到数天，再使用hCG，文献报道可减少重度OHSS发生，对体外受精（IVF）周期的结局无不良影响。但本中心使用此方法妊娠率明显减低。提前取卵（ETFA）防止OHSS：指注射hCG后10-12小时，先取一侧卵巢的卵泡，在36h取另一侧卵巢的卵泡，并进行ET。结果有较高的妊娠率及胚胎存活率。因提前取卵可明显干预卵泡的最终成熟，故可减少OHSS发生。这种早期取卵法既不需进一步的药物治疗，也不需取消周期，经济、安全、易于接受。全部胚胎冷冻保存：病人接受两周监测，并用雌孕激素支持子宫内膜，待以后再移植冷冻胚胎。这样虽不能减少OHSS的发生，但可以减轻病情及其它并发症；且不浪费起始的刺激周期。白蛋白和免疫球蛋白预防性治疗：在取卵时静脉滴注白蛋白或免疫球蛋白以预防OHSS的发生。其具体的机理尚不清楚，可能有利于保持胶体渗透压，降低游离E2及一些有害因子水平，是目前常用的预防方法。未成熟卵母细胞体外培养（IVM）：1992年开始，IVM用于难治性PCOS的助孕治疗，后用于IVF中卵巢低反应性以及高反应有OHSS可能的患者。为预防IVF治疗中OHSS的发生，在卵泡直径14mm以下时注射hCG，36h后将可见到的卵泡全部穿刺，检出未成熟的卵母细胞，体外培养成熟行IVF或ICSI。由于卵泡未最终成熟，E2水平在安全范围内，避免OHSS的发生。IVM的关键是成熟培养液的配置，我院生殖中心采用人成熟卵泡液、脐带血及自体血清作为蛋白添加物均获得较好的效果，尤其自体血清没有交叉感染的可能，应用前景更为广阔。7、治疗由于发病机理仍未阐明，故对本病的治疗仍缺乏明确有针对性的有效方法，原则上轻度予以密切观察，中度适当干预，重度患者积极治疗。所有OHSS病人常规每天记录液体的出入量及腹围；注意心肺功能，水电平衡及血凝状态等。病人应卧床休息，防止卵巢发生破裂或扭转，禁止盆腹腔检查、重压及激烈运动；并鼓励病人注意休息，少量多次进食；中、重度病人的治疗包括下列措施：先应注意精神鼓励，以树立克服疾病的信心。停用任何促性腺激素包括hCG；以肌注或阴道给予黄体酮代替hCG的黄体支持。纠正血容量：维持体液外渗期的血容量和及早纠正低血容量，是预防各种循环障碍并发症的关键。依病情使用白蛋白，低分子右旋糖酐扩容或利尿剂，必要时使用肝素抗凝防止血栓形成；同时监测水电酸硷平衡及血凝状态；病情稳定后，可停止补液，并严格控制水摄入量，保持在1L/d，以防止胸、腹水增加，加剧病情。胸腹水的处理：当病人由于大量腹水而致腹部疼痛或严重不适，或伴有肺部病变（如影响呼吸，胸水）及肾脏、循环功能障碍时，可在超声引导下进行胸穿或腹穿，以减轻症状。严重者腹穿时可同时抽出卵巢黄素囊肿液以减少进入血循环的E2量。改善血管通透性：可使用前列腺素拮抗剂如消炎痛，必要时使用糖皮质激素如强的松龙，口服5mg，每天3次，以减少毛细血管渗出。其它药物：OHSS合并肾衰的病人，在补充血容量的前提下，可静滴多巴胺5mg/kg.min，以扩张肾血管；血管紧张素拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂可减少体液外渗，现认为是治疗重度OHSS的一种有效的方法。一般增大的卵巢毋需手术可自行消退，但需注意卵巢囊肿破裂，出血或扭转的发生，必要时手术治疗，但应尽量保留卵巢。全身状况不良时应注意预防感染；严重病人应果断终止妊娠。在治疗的病人过程中，应注意病人有妊娠的可能，防止药物对胎儿的影响；同时也要警惕妊娠可加重OHSS，即使其病情已经改善。8、与OHSS相关的几种严重并发症（1）张力性腹水张力性腹水是毛细血管过度渗漏的一种表现形式。腹部张力升高时，腔静脉受压、腹腔与胸腔间的不平衡，压迫纵隔或膈肌升高、与同时发生的胸水一同导致心输出量减少、呼吸功能受影响、呼吸增快。严重者，同时出现腹水、胸水甚至心包积液，导致循环、呼吸功能严重受损。（2）肾功能障碍重度OHSS患者血容量严重不足，加上张力性腹水、腹部张力升高，肾灌流量下降，引起肾前功能障碍，表现为少尿，血尿素氮和肌酐水平升高。进一步发展，可能导致无尿、高血钾和尿毒症。纠正血容量不足、减低腹压、改善循环状况可以改善肾灌流量，恢复泌尿功能。另一方面，由于利尿剂使用不当，有可能加重血容量不足和血液浓缩，可能使这种状况恶化。（3）循环衰竭大量的体液外渗，可导致有效循环容量不足，加上严重的胸、腹水，更加重循环的负担，严重者导致循环衰竭，危及患者生命。（4）血栓形成血栓栓塞性疾病：OHSS的病理过程可导致血液的高凝状态，过高的激素水平又可损伤血管内皮细胞，若不及时纠正液体外渗所致低血容量及血液浓缩，多种因素的综合作用可导致并发严重的血栓形成；动静脉均可发生。如双侧颈内静脉栓塞，表现为颈部疼痛，肿大；双上下肢栓塞，严重者将截肢。此外，文献也有报道心肌梗塞、脑梗塞甚至因而死亡等。（5）卵巢或附件的扭转不规则增大的卵巢各极重量的差异、明显的腹胀可能使局部空间增大，如果加上不恰当的突然动作，极有可能导致卵巢扭转或附件的扭转，有时被迫作一侧的附件切除。文献报道附件扭转的发生率达0.13%。（6）肝功能障碍在OHSS病例中，肝功能障碍表现为肝细胞障碍和胆汁郁滞。通常这些变化可在1个月内缓解。理论上认为事前已形成的不利因素可能是高雌激素水平和血管渗透性增加以及在多数IVF程序中ET后常规给与孕激素支持。（7）成人呼吸窘迫综合症成人呼吸窘迫综合症是罕见的威胁生命的OHSS症状。严重低氧血症合并OHSS的其它后果可以导致呼吸、循环功能严重的损害。毛细血管漏出物增多导致肺损伤，并与前列腺素含量增多相关，后者在重度OHSS中起主要作用。对毛细血管和肺泡上皮的损害，导致血浆和胶体分子泄漏，从而引起肺水肿和肺不张。如不及时处理，这一过程将引起肺间质纤维化，导致患者呼吸心跳停止。施于适当的治疗，伴有成人呼吸窘迫征的重度OHSS患者成活率为50%。如果患者治疗有效并成活，将不会遗留肺功能障碍。二、穿刺取卵及腹腔镜的并发症目前，多数IVF中心采用超声显像引导下卵泡吸取技术回收卵母细胞，腹腔镜也用于配子或合子输卵管内移植。这些侵入性的步骤有可能导致一些并发症的发生。（一）取卵穿刺的损伤与出血阴道B型超声扫描引导下取卵一般是安全的，但可能损伤邻近肠管、输尿管、膀胱甚至血管，进而引起继发的问题如盆腔内出血。文献报道腹腔出血的发生率可达0.2%。导致发生这些并发症的原因有盆腔粘连、穿刺针受力后弯曲改变方向、技术操作不熟练等。如卵巢周围因炎症而粘连，将卵巢粘连于远离阴道壁的位置，取卵时穿刺针必须进入较深的距离。这时，操作者必须注意穿刺针的整个行程，应特别注意避开宫下段两侧的管道样结构。当必须穿过子宫时，也有可能伤及子宫内膜。1．临床表现与诊断疼痛等：病人感到下腹部明显疼痛，并可伴有恶心、呕吐、冷汗等症状；应特别注意逐渐加重的腹部疼痛；要注意血尿的出现；腹膜刺激症状：盆腔器官损伤和出血，均可出现腹肌紧张、下腹部压痛、反跳痛等症象；失血性休克：内出血较多可出现休克的临床表现如血压下降、脉搏细弱、加快等。B超检查：腹部B超检查可协助诊断有无内出血的发生。因此，手术者应熟练掌握B超扫描盆腔器官的影像学，熟练掌握取卵穿刺技术，正确操作；取卵过程应向病人解释清楚，消除病人恐惧心理，取得病人合作，并给病人一定剂量的镇静、镇痛剂；可疑有盆腔粘连时更应注意。2．处理阴道壁或宫颈穿刺点的少量出血可用纱布压迫止血，2～4小时内取出，常可解决问题，必要时可用宫颈钳短时钳夹止血。但务必监测腹腔内出血的可能。少量盆腔内出血可给予止境血药，卧床休息，严密观察血压、脉搏，一般可以自行停止，不需手术治疗。发生大量的不可控制的内出血，应在输液或输血条件下，立即剖腹手术治疗，不可延误，应停止本周期的治疗。（二）感染许多接受IVF-ET的患者中，生殖器官或盆腔可能存在慢性的炎症，经阴道操作使他们重复感染的危险升高。文献有盆腔脓肿或卵巢脓肿形成的报道，盆腔感染的发生率达0.4%。术前注意外阴、阴道、宫颈的清洁和冲冼，手术时尽量减少穿刺次数，避免损伤肠管有助于减少手术后感染的发生，必要时应用抗生素预防感染。一旦确认盆腔感染发生，应放弃后续的步骤，并进行相应的治疗。（三）腹腔镜术中的并发症1．麻醉并发症在全身麻醉下进行腹腔镜操作，需作气管插管术以辅助患者呼吸，对抗腹腔压力升高和垂头仰卧位。气管插管术可能并发在气管隆凸下插管未端错位或插入食管；仅一侧肺换气可能导致缺氧，而另一侧肺可能塌陷或过度扩张。垂头仰卧位本身也可导致支气管移位，使气管位置更深；全身麻醉下，胃内容物回流及吸入性肺炎，危害病人，并影响整个操作过程。腹腔镜术中并发症建立人工气腹，改善骨盆视野，使器械操作变得较容易。但在盲视下插入弹簧针，可能引发某些并发症，如套针以不恰当的角度刺入皮肤，可导致皮下气肿或腹膜前积气，引起气胸和纵膈气肿。在操作中，因操作损伤血管所致出血的发生率为0.25%～0.27%，肠道或网膜也可能被撕裂，套针尖利和广泛的操作可能撕裂原先形成的、含血管的粘连物。注入CO2，造成腹内压升高，通常大于20mmHg，可导致气管、胸腔和中央静脉压升高。这些作用尤其危及有血管或呼吸功能障碍的患者。CO2经破损血管形成栓塞罕见，发病率不详，也是致命的。在腹腔镜使用中，最具威胁的套管插入术并发症是大血管损伤，也是引起死亡的最常见的原因。据报道发生率为万分之三，只有及时作剖腹术控制出血，可以挽救患者。内脏损伤可能涉及肠、胃、膀胱、脾或子宫。尽管已建立适当的人工气腹，当腹腔内有粘连时，使网膜或肠袢固定，使这些内脏受损伤的危害更高。有时采用大直径辅助性套管在腹壁较低位刺入，增大肠管或血管撕裂、损伤的危险。三、辅助生殖治疗后妊娠并发症经辅助生殖治疗获得的妊娠结果不同于自然妊娠，其流产率、异位妊娠率和多胎妊娠率较高。尽管IVF治疗后妊娠的活产率预计为65%左右，但存在较高的早孕、晚孕流产率以及围产期死亡率。（一）自然流产用克罗米芬枸椽酸治疗的患者自然流产率和染色体畸变率均不高，但仅用HMG或IVF总体方案治疗的流产率为25%左右，其原因是：不育症患者普遍年龄偏高与染色体畸变患病率增高相关，具有较高的多胎妊娠率伴随流产率增高。（二）异位妊娠在IVF-ET过程中，异位妊娠发生率为2.1%～9.4%，比自然妊娠明显增高，体外受精与胚胎移植术后异位妊娠的发生可能与胚胎移植时移植管放入宫腔的深度、移植管内的液体量、移植时注入的速度、植入胚胎数目多少、移植后患者的体位、胚胎在宫腔内游走、胚胎与子宫内膜发育的同步性、子宫输卵管患病率较高有关。在辅助生殖中也发现某些罕见的异位妊娠部位，如宫颈妊娠发生率为IVF-ET妊娠的0.1%。双侧输卵管和卵巢，异位妊娠合并重度OHSS也是可见的状况。在诱发排卵中子宫内妊娠合并异位妊娠也较常见。据报道这类异位妊娠的部位为腹腔、输卵管和宫颈，发生率为1/5000～1/15000。辅助生殖技术中这类异位妊娠发生率上升为1.2%。另外，较频繁的多胎妊娠也是一个附加因素，特别是存在输卵管疾病。（三）先天性畸形有学者报道IVF-ET胎儿的畸形发生率为2.25%左右。有报道IVF后的男性新生儿其尿道下裂发生的危险性有5倍的升高。但许多文献认为总体而言，在正常人群中采用IVF-ET或其它辅助生殖技术所获儿童的先天性和染色体畸变率未见增高。（四）多胎妊娠一次妊娠同时有两个或两个以上的胎儿形成称为多胎妊娠。近年随着诱发排卵药物及辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠的发生率在过去20余年明显升高。多胎妊娠不但给孕妇及其家庭带来一系列的心理、社会和经济问题，而且，多胎妊娠其母婴妊娠并发症发生率明显增加，如孕产妇发生妊娠高血压综合症、子痫、妊娠期糖耐量异常、分娩中宫缩乏力、手术产及产后出血的危险性增加。胎儿并发症如流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、胎死宫内、低体重儿、新生儿窒息等发生率升高。随着孕周缩短，新生儿并发症及由于低体重儿带来的后遗症如眼科异常、呼吸窘迫综合征、小肠坏死及脑瘫等增加。而且新生儿围产期死亡率双胎妊娠比单胎高3倍，三胎妊娠比单胎高5倍。不育治疗的目的不仅仅为了获得妊娠，更重要的是要获得健康的妊娠和健康的新生儿。因此，多胎妊娠应被视为辅助生殖治疗的不良结局甚或并发症之一。由此可见，减少多胎妊娠的发生应该是每位从事辅助生殖技术的医务人员必须重视的问题。尽管许多国家及医疗机构已经设立有关的法规或指引，但仍然不能避免多胎妊娠的发生。1.辅助生殖技术与多胎妊娠（1）自然妊娠中，多胎妊娠发生率的公式为1：89n-1（n代表一次妊娠的胎儿数）。有资料显示使用促排卵药物：绝经期促性腺激素者发生双胎的机会达20%～40%，用氯底酚胺达5%～10%。（2）多胎妊娠的发生与移植胚胎数目间的这种关系已成定论。（3）尽管多胎妊娠的发生与向宫腔移植多个胚胎有直接的关系，但下述问题都可能是因素之一：=1\*GB3①IVF的效率仍然难以满足人们的要求；=2\*GB3②缺乏可靠的预测胚胎的生存和种植潜能的方法；=3\*GB3③生殖医学中的冻融技术难尽人意；=4\*GB3④医生未能充分估计多胎妊娠的风险；=5\*GB3⑤感情或经济的利益驱使医生追求高的妊娠率从而增加多胎妊娠率；=6\*GB3⑥忽视多胎妊娠的围产期结局或缺乏反馈的信息；=7\*GB3⑦IVF-ET妊娠比出生健康婴儿似乎是更为直观可见的成功标志；=8\*GB3⑧缺乏对这一问题的监督机制；=9\*GB3⑨缺乏统一的胚胎移植和超排卵治疗的指引和规范的体系。⑩辅助孵出技术可能由于改变了透明带结构、功能或孵出的时间，从而有导致单卵双胎发生的可能。2．多胎妊娠对母婴的危害多胎妊娠，其母、婴并发症发生率较单胎妊娠高数倍。如妊娠高血压综合征、胎儿宫内发育迟缓、低体重儿、流产、早产及胎膜早破、胎先露胎位异常、胎儿畸型、双胎输血综合征、胎盘早剥、羊水过多、羊水栓塞、宫缩乏力、产后大出血及贫血等并发症随胎儿数增加而增多，妊娠期亦缩短。此外，资料显示相对于单胎，双胎的严重残疾的危险升高两倍，三胎则升高三倍,双胎占美国所有脑瘫病例的5-10%。因此，多胎妊娠使不良妊娠结局增加，危害母儿健康，是辅助生殖技术必须面对的问题之一。3．辅助生殖技术中减少多胎妊娠的对策（1）严格掌握促排卵药物应用的指征。（2）减少多胎妊娠的发生IVF-ET过程中要控制胚胎移植数目。（3）对患者宣传多胎妊娠对母婴双方的危害。4．多胎妊娠的处理①应严格辅助生殖技术后的追踪复查制度，进行一次细致的超声检查是必要的，以尽早确诊多胎妊娠，及时采取必要的干预或监护措施。②多胎妊娠一旦发生后，选择性减胎术可作为一种补救的措施，对于那些高胎数（如≥3）的妊娠，其意义特别重要。5．多胎妊娠的减胎术辅助生殖技术中多胎妊娠的发生目前仍然是难以避免的问题，因此多胎妊娠减胎技术成为重要的补救方法。目前将减胎术分为选择性减胎术（selectedtermination）和多胎妊娠减胎术（multifetalpregnancyreduction）。选择性减胎术是指在多胎妊娠中正常与异常胎儿同时存在的情况下，采用一定的介入手段减灭异常胎儿从而改善正常胎儿的预后的手术。目前此技术已安全应用于妊娠各期。多胎妊娠减胎术是为了改善多胎妊娠的结局，采用人为的方法减灭一个或多个胚胎，从而改善妊娠的产科以及其他方面的结局。减胎方法有：（1）经腹减胎：在实时超声显像的引导下经腹壁进针穿过腹壁各层和子宫壁进入所减灭的胎囊，继而刺入胎心搏动区，最好能回抽到胎儿血液后注射15%氯化钾溶液0.6~1.2ml致胎心搏动停止。经腹途径的缺点是腹肌张力大，针尖活动方向不容易掌握，不易将药物准确注入胎儿心脏，操作较费时，而且在较大孕周进行时导致待吸收的胎儿物质较多，可能影响母体的凝血功能等。（2）经阴道减胎：术前受术者可酌情使用抗菌素、镇静剂或黄体酮，排空膀胱，取截石位，碘伏消毒外阴、阴道，擦净残液，在阴道B超探头外罩无菌橡胶套，安置穿刺架。探测子宫及各妊娠囊位置及其相互关系，选择拟穿刺的妊娠囊，使用穿刺针，在阴道B超引导下，由阴道穹窿部进针，经宫壁穿刺所要减灭的胚囊和胚胎。根据减灭胚体或胚胎的操作过程，分为下述三种方法：①机械破坏：以穿刺针穿入胚体加15kpa负压，持续1～2min，或以穿刺针在无负压下于胚体内来回穿刺，如此反复以造成对胚体的机械破坏直至胚心消失；②使用自制的钢丝绞杀器通过穿刺针进入胎体，旋转钢丝，通过钢丝对胎体造成破坏，直至胎心搏动消失；③抽吸胚胎：确定穿刺针位于胚胎后，先加负压至40kpa，如穿刺针塑料导管内无任何吸出物，进一步证实针尖位于胚胎内，可短时进一步加负压至70~80Kpa,可见胚胎突然消失，妊娠囊略缩小，此时应立即撤除负压，避免吸出囊液。检查见穿刺针塑料导管内有吸出物，并见有白色组织样物混于其中，提示胚芽已被吸出。将吸出物置于显微镜下观察，可见胚胎的体节结构，表明胚胎已解体且部分或全部被吸出。（五）辅助生殖妊娠过程和分娩辅助生殖妊娠产妇一般年龄较大，多胎妊娠发生率较高，与自然妊娠相比，其并发症可能较高，尤其是多胎妊娠明显，产科并发症发生率在单胎妊娠似乎无显著升高，除非事先存在危险因素。当然，由于多胎妊娠发生率较高、年龄较大和较多的功能紊乱，其剖腹产率可能高于正常人群。由于多胎妊娠在辅助生殖技术后的妊娠中发生率显著升高，因此，总体上其产科的妊娠和分娩的并发症较自然妊娠明显为多。所以，对IVF-ET妊娠的孕产妇均应视为高危妊娠，加强和重视围产期保健，及时防治产科并发症，以得到良好的产科结局。四、其他问题（一）使用促性腺激素释放激素激动剂中发生妊娠在辅助生殖技术的超排卵周期中，如不使用垂体的降调节，可有高达20%病人在注射hCG之前出现内源性黄体生成素（luteinizinghormone，LH）峰，从而导致卵泡和卵母细胞过早黄素化。为了控制早发的LH峰，改善卵子的质量，在IVF-ET的超排卵周期中使用促性腺激素释放激素激动剂。但在普遍使用的GnRH-a长方案中（于治疗周期的上一周期的黄体中期开始使用），可能使个别意想不到发生的妊娠在其极早期暴露于母体使用的GnRH-a中。Cahill报告发生率为0.8%。Wilshire等报告在3000个IVF-ET超排卵周期中发现17例患者共18人次发现早期妊娠。中山大学医学院附属一院在5180周期中共26例发生这一情况，其发生率为0.50%。1．使用GnRH-a过程中发生早期妊娠的原因（1）可能在使用GnRH激动剂时已处于妊娠早期。由于GnRH-a开始使用的时间在黄体中期（约于28d规律月经周期的21d）。如果已经妊娠，临床还没有可靠的手段加以检测进行诊断（2）GnRH-a的“点火”（Flare-up）作用GnRH-a作为类似物，不但与GnRH受体有高度亲和力，而且对受体有更强的刺激作用。在首次使用时，刺激垂体前叶腺体分泌FSH、LH，导致用药后2～3天可血中FSH、LH迅速升高，刺激卵巢的激素生成，从而改变了卵巢的内分泌状态或改善卵巢黄体功能，促进妊娠的发生。此外，使用GnRH-a的骤发作用使血中FSH、LH迅速升高，后者可诱发排卵，所以个别因排卵障碍或黄素化卵泡未破综合征而多年不孕的病人可能在使用GnRH-a后妊娠。(3)GnRH-a本身的作用EvaMariaCasan认为输卵管内旁分泌/自分泌的GnRH可能促进卵子和精子在输卵管内的结合受精和早期胚胎的发育，而GnRH-a的作用比GnRH更强，短时间使用GnRH-a亦可能有利于卵子和精子在输卵管内结合受精和早期胚胎的发育，有可能会产生对妊娠有利的影响。2．GnRH激动剂对妊娠的影响（1）影响黄体功能而流产对使用促性腺激素释放激素激动剂后的黄体功能的研究显示，比较一致的是GnRH-a可使黄体期缩短。可能因持续使用GnRHa，引起降调节作用，抑制FSH、LH分泌，使循环FSH、LH水平一过性升高之后5～7d开始下降，从而使黄体失去有效的支持，激素生成不足，因而妊娠的维持受到影响，最终导致流产。动物实验显示GnRH-a可显著减低黄体酮的水平。因此，及早发现宫内妊娠、停用GnRH-a并辅与黄体支持，对于妊娠的维持可能有重要的意义。对于这种情况，使用短效的GnRH-a显然较使用长效的GnRH-a更为有利。（2）致畸作用早期宫内妊娠暴露于GnRH-a激动剂下（时间多为10～20d），如继续妊娠，人们则担心胎儿先天缺陷的危险性是否增加。Cahill报道与正常人群的畸形率相近。尽管根据现有的资料，尚无必要建议对暴露于GnRH-a的妊娠进行流产，但其危险性以及远期的影响确实是值得重视的问题。（3）使用GnRH-a过程中发生宫外孕Forman认为GnRH-a的骤发作用使血清孕激素水平升高影响输卵管的蠕动及纤毛的活动与宫外孕的发生可能有关。GnRH-a的使用是否会影响卵子的摄取、受精卵的运送等输卵管功能从而导致宫外孕的发生，目前尚缺乏有说服力的根据。3．预防及治疗由于GnRH-激动剂在控制性超排卵中的优点，在GnRH-拮抗剂获得广泛使用前，其使用仍有较大的临床价值。但应注意防止在使用GnRH激动剂过程中出现早期妊娠。以下的措施可供参考：①在使用GnRH激动剂的周期实施避孕。②对合适的病人，在治疗周期的卵泡早期而不是上一中期的黄体中期开始使用GnRH激动剂。③使用短效的GnRH激动剂，以便能及时停药。④一旦发现早期妊娠暴露于GnRH激动剂，随即停用GnRH激动剂并行安胎治疗，可使用hCG或加用黄体酮安胎，治疗至妊娠3个月，并加强和重视围产期保健，可得到良好的产科结局。（二）卵母细胞浆内单精子注射受精（ICSI）的安全性ICSI最初应用于严重男性不育。由于其在克服受精困难中的明显效果，其应用范围有逐渐扩大的趋势，包括既往常规IVF受精失败、不明原因不育等，甚至有的对于年龄大于38岁的妇女直接使用ICSI。目前，对ICSI的安全性的担忧越来越多，这种忧虑主要集中在关注以下的问题：其一，ICSI在临床应用前缺乏足够的资料验证其安全性；其次，ICSI可以将少、弱精子状态相关的基因缺陷传递到下一代，而自然妊娠则可以将其淘汰；再者，ICSI的过程可能导致卵母细胞的损伤；最后，操作过程有可能将外源性DNA或污染颗粒带进卵细胞内从而造成未知的影响。（三）污染和交叉感染辅助生殖技术过程采用的一系列培养液或其它各种液体含有复杂的营养成分包括氨基酸、蛋白质等。在制作、运输和操作的过程都有可能造成污染。在辅助生殖全过程中，必须建立严格的操作规程以降低因培养的污染而带来的危险和并发症。新的无须添加附加成分如母体血清的培养液有助于减少培养液准备的操作步骤和污染来源，防止该类污染的发生。含污染血清的物质的操作不当可造成胚胎、母体以及实验实和临床工作人员间的交叉感染，这些感染可包括各种类型的肝炎或人类免疫缺陷性病毒（HIV）等。Vanos等报道，在2个月治疗期间，血清学证实175对夫妇中，79例妇女感染乙型肝炎。目前，辅助生殖技术已被公认为是解决众多不育症的一个有潜力的方法。然而应该牢记，生殖治疗与广泛的并发症相关，它可能威胁患者生命。因此，应详细分析不育的病因，严格控制好指征。辅助生殖技术可给那些在其他方面是健康的“患者”带来永久性的损害，甚至付出生命的代价。第二部分远期影响一、超排卵治疗与肿瘤目前认为诱发排卵可能与一些肿瘤的发生相关，被更为关注的是雌激素依赖的乳腺癌、卵巢和子宫的肿瘤。一份调查了