异构体方法学

*

异构体方法学研究

*

手性的概念：一种镜像反射的对称性

MirrorImageMirrorImage*手性分子：组成相同但空间结构上互成镜像的分子，称之为对映异构体。分子结构中含有不对称碳原子是最常见的手性结构。根据对偏振光的作用不同可分为R、S体，两者的等量混合物称之为消旋体。

*

在未研究清楚两种单一对映体之间的生物学差异时，以消旋体给药往往会影响药物质量，甚至会严重损害人体健康。“反应停”(Thalidomide)作为人工合成药，当时投入使用时是两种对映体的混合物。

*手性药物的现状临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种*常用手性高效液相色谱法

手性固定相法-手性色谱柱手性流动相添加法-手性试剂-左氧氟沙星手性衍生化试剂法*对映体除了偏振光的偏转方向不同外，其它理化性质完全相同，因而分离难度大。

手性色谱拆分方法：创造（或引入）手性环境，构造非对映异构体，使药物对映体间呈现理化特性的差异，从而实现药物对映体的色谱分离。*含多个手性碳原子化合物，分子中所含手性碳越多，对映异构体的数目越多。对映体对映体非对映异构体*手性高效液相色谱法（ChiralHPLC)

手性衍生化试剂法（CDR）（分析物）手性固定相法（CSP）（固定相）手性流动相添加法（CMP）（流动相）*手性逆固定舟相法葛（CS委P）原理秋：将白手性唯试剂犁化学启键合活到固定辛相上与岭药物顶对映无体反伯应形初成暂时的非炕对映躁体对遮复合龄物，择这种端固定子相称吹作CS模P。在CS鞭P表面裕所形拌成的畜非对棕映体旨对，括可根钞据其戴稳定孕常数刚不同笼而获置得分锄离。棍（三员点结跟合模渣型）*手性固定相吸附型电荷转移型蛋白质类环糊精类多糖衍生物反相律、防衫有机副溶剂正相灶、防似水正、答反相皮均可*纤维匀素的档单体D-葡萄彼糖以β-1告,4茶-糖苷眠键相锋连而犬成的遥线型言聚合菠物，减将羟话基衍姿生化逗成蹲酯以庄增强晚手性旬识别爱能力串。由于贪水和度卤代费烃都燃能溶酒解纤祝维素冷及其里衍生蓝物，这故流贱动相远大都难为正相辣色谱择系统笑，使用雕极性军较小西的非原卤代斑烃有共机溶欲剂。多糖昼及其置衍生双物类撤手性支固定多相*最常喊用的扑多糖春型手灶性色获谱柱崭（Da痒ic关el，大赛柳璐）淀粉猛柱：Ch贵ir烛al板pa爪k快AD、Ch刚ir铺al受pa涛k骡AS、纤维讽素柱竿：Ch扒ir今al谊ce谷l教OD、Ch迷ir尽al集ce割l俯OJ*CHIRALPAKAD系列直链淀粉-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；用于分离胺类、酯类化合物CHIRALPAKAS系列直链淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；适合于分离β-内酰胺类、环氧化物、酸类、杂环类化合物化合物。CHIRALCELOD系列纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；适用于分离β-受体阻滞剂、具有相同功能的化合物、类固醇类化合物，如：阿普罗尔、美托洛尔、氧烯洛尔。（芳氧丙醇胺类）CHIRALCELOJ系列纤维素-三[4-甲基苯甲酸酯]衍生物；被用于分离布洛芬、氯胺酮等药物，以及在手性中心含有一个大的取代基的化合物**手性匹柱通帝用性朱差正相永、反垮相不同界手性骗柱使骗用注治意事墓项不令一致炉，应赌用时安一定舱要找俗负责催人或谷者供基货商由要说肚明书手性疗柱使浓用说定明**方法渣学验梢证内骨容：准确覆度（碑回收级率）精密秒度重复陪性中间破精密岭度专属等性定量腔限和资检测纹限线性范围耐用柴性*制剂-异构宅体研僚究*制剂榜生产渐工艺款中或庄者辅挂料长宵期作础用下滩产生抢异构尾体因此敏制剂斥也要碎求对营异构广体进适行研温究0月、价影响牵因素30天、索加速6月、料长期12月、顶长期24月*1.以异幻玉构体筝限度暖浓度扶（常0.俯1%）为10离0%，与闻原料暴混合监制备飞成混拼合溶戴液。梁原料科浓度麻为供四试溶替液浓斤度不烈变。制备桃几个宗点：定量奸限浓厉度、10板%（20存%)、50相%、10沫0%、15终0%每个赔点3份，艘自身混对照优法计恋算2.要求劳：平愉均回羊收率80昨%-变12剩0%，RS勾D≤涝10根%异构木体-原料-准确芽度*一.重复欧性制备6份10为0%（异伯构体钳限度赵浓度循）回藏收率秘溶液殿，进辨样。要求仔：RS轰D≤群15农%，建壳议≤1恒0%如果货样品购本身飘含0.沸05符%-垒0.挣1%异构上体，网也可傅以不声加对阵照品借，直振接制评备6份供住试溶誓液测炊试。异构储体-原料-精密谁度*二.中间东精密臂度方法意同重货复性获，换流人、容仪器躺、时争间。要求记：12份溶区液RS乖D止≤2邀0%异构哥体-原料-精密顺度*二.中间蚂精密光度方法表同重食复性孙，换渴人、得仪器界、时巩间。要求绵：12份溶扇液RS垂D渣≤2商0%异构锻体-原料-精密往度*1.溶剂茅干扰2.各异票构体乎、主码峰的笛分离举度3.未知刚杂质陪干扰4.强制怜降解踏试验*高温饥、光照劈燕（可胜共用懂影响役因素泊高温铜、光粉照试咽验数筑据）异构蒜体-原料-专属处性*二.中间伙精密旅度方法殃同重殖复性担，换拿人、岸仪器府、时起间。要求吹：12份溶听液RS母D专≤2卖0%异构喜体-原料-精密浆度*CD开E黄晓弹龙趟建议异构摘体-原料-检测鉴限/定量肌限？警水-测PH分析袜不同冷观点**1.定量哥限目前设的做逐法：制备S/晴N=阀10倍的余供试池品溶惨液，伐进6针，RS践D≤谊10喊%建议亮：样缘瑞品制情备方尾法描角述照庆黄晓雁龙走御，以称便应泡付某莫些客雅户。2.检测前限制备S/屡N=种3倍的肚供试浙品溶饮液，粱进3针，异构叛体-原料-检测虑限/定量笋限*二.中间酱精密谱度方法狼同重头复性拼，换悠人、恨仪器呢、时颠间。要求记：12份溶档液RS困D羡≤2宰0%异构优体-原料-精密斥度*1.线性膏溶液门制备逗：定量荐限、10垃%（20饶%）、50酸%、80齐%、10张0%（限屡度浓意度）笋、12靠0%、15适0%2.要求渴：回归正线的旋相关即系数场（R）不乳得小菠于0.域99翠0，Y轴截库距应陷在10资0％响每应值风的25％以恭内，阅响应绢因子僚的相帖对标乎准差棕应不辉大于10喷%。异构砌体-原料-线性沾（范仁围）*1.助柱温晕改变梅：室纷温、这标准哄温度红、+唯2-依5℃。卸（注瓶意色咳谱柱